缺血性脑血管病一级预防:重视无症状性颈动脉粥样硬化和狭窄

关键字:动脉粥样硬化  卒中  药物治疗
   粥样硬化是世界范围内导致死亡和残疾的最重要以及最常见的病因之一,在过去的半个世纪期间,冠状动脉粥样硬化成为基础和临床研究的主要焦点,然而粥样硬化也是许多其它局部循环重要的全身疾病。另外一旦在某一血管区域出现疾病,那么其它区域发生不良事件的风险增加,例如周围动脉疾病的病人比没有周围动脉疾病的病人具有4倍患心肌梗死的风险和2-3倍发生卒中的风险[1]

颈动脉疾病是缺血性卒中的主要病因,其风险与狭窄的严重程度和症状的存在直接相关。在西方国家卒中是继心脏病和肿瘤后的第三个主要死亡原因,并且是终身残废最常见的病因,这一神经病学的情况每年影响0.2%的人群,并且预计卒中相关死亡的发生率在下一30年将会翻倍[2]

相关调查显示:65岁以上老人中无症状颅外颈动脉狭窄(≥50%)的患病率预计在5%到10%之间,仅≤1%的病人可能存在严重的狭窄(>80%)[3]。在≥50%颈动脉狭窄的无症状病人中,发生卒中的年风险在1%到4.3%之间[4]。具有高度卒中风险的无症状病人是那些有更严重的狭窄和渐进性颈动脉狭窄的病人[4]。>75%的无症状颈动脉狭窄每年发生卒中的自然风险可高达5.5%[5]

颅内动脉粥样硬化:卒中的主要原因

脑卒中是发病率高、死亡率高及致残率高的疾病,大动脉粥样硬化性狭窄,尤其颅内大动脉粥样硬化性狭窄是导致缺血性卒中的重要原因之一。症状性颅内血管狭窄是中国人群大血管源性脑梗死的主要病因,占急性脑梗死患者的33%,占TIA的51%,其症状出现第一年的中风复发率为17.1%[6]。SSYLVIA的研究结果显示:如果不采用药物干预,症状性颅内动脉狭窄患者的卒中年复发率为10-24%[7]

颅内动脉粥样硬化(Intracranial atherosclerotic disease,ICAD)是以颅内大动脉发生并进展性粥样硬化损害为特征的疾病。ICAD是亚洲缺血性卒中病人的最常见原因[8, 9],另外在西班牙人和非洲人中,与颅外动脉相比较,粥样硬化更易影响颅内动脉[10]。ICAD在白种人中占所有缺血性中风8%到10%[10],然而ICAD对白色人种的真正影响远比预期的大,一个法国人群的339例死于缺血性或者出血性卒中病人尸检研究表明显著高发的颅内斑块和颅内狭窄[11]。因而ICAD可能是全世界范围内卒中的最常见的病因[12],ICAD成为近20年迅速展开的研究领域。

颅内动脉粥样硬化:斑块成像

对ICAD的传统理解是基于血流动力学相关的颅内狭窄的检测,此方法的局限如下[13]:(1)仅仅局限于重度ICAD;(2)不能区别由其它组织所引起的狭窄和动脉粥样硬化性狭窄;(3)不能提供组织病理成分信息和颅内动脉粥样硬化斑块的活动性。最后一点非常重要,因为症状性颅内动脉粥样硬化斑块不仅通过管腔狭窄的严重程度而且通过富含脂质内容物、斑块内出血和炎性细胞浸润为特征,所有这些均是已知的颅外血管系统斑块不稳性的决定因素[14]

与ICAD经典方法相反,例如高分辨核磁共振成像和血管内超声等新技术发展提供了颅内动脉粥样硬化斑块的直接评估方法。这一新概念对于确诊和治疗ICAD的方法有显著的影响,例如血管内超声可以在症状性ICAD活体内显示斑块内出血,相关研究支持此观点即颅内动脉粥样硬化斑块可以通过类似于冠状动脉斑块样的斑块内出血而出现症状[15]。与此观察一致,3T高分辨核磁共振成像直接血栓成像同样能在活体内显示斑块内出血并且在动脉粥样硬化斑块内识别其它的成分[16]。另外高分辨核磁共振成像可以提供提供活体内动脉粥样硬化斑块活动性的替代标记物,从而提高ICAD的风险分层和治疗。最后,斑块直接成像可以检测到被MRA所遗漏的影响颅内动脉的非狭窄性斑块,这些斑块是某些不能确定来源的脑梗塞的可能原因[17]

Xu WH[18]等采用高分辨率核磁共振成像研究发现:高分辨率核磁共振成像发现26例(100%)症状性病人观察到偏心斑块,35例无症状狭窄病人中28例(80%)观察到斑块,且症状和无症状MCA狭窄之间存在不同的血管壁特性,因而认为高分辨率核磁共振成像在MCA动脉粥样硬化病人卒中风险分层中是一个有效手段。Sadat U[19]等使用高分辨磁共振成像比较无症状和急性症状性颈动脉斑块(即在MR成像前72小时内有脑血管缺血症状)的三维容积差异,结果表明急性症状性斑块比无症状组标准化血管壁指标和标准化容积指数低(分别地P=0.04和0.01),无症状斑块组脂质容积中位数比率升高(28vs.5%,P=0.004),然而急性症状组的容积中位数比率和出血的患病率增高(分别地P=0.01和0.02)。急性症状性斑块比无症状斑块在急性事件后脂质物少,这很可能是由于在斑块破裂的时候富含脂质的动脉粥样化碎片脱落入血流,因此斑块的“高”脂质内容物可能不是一个急性事件后评价它易损性的可靠特征,斑块出血可能是急性事件期间斑块易损性的更好指标。

缺血性脑血管病一级预防:无症状ICAD

动脉粥样硬化损害常历经多年的静止性进展,直到其症状出现,因此ICAD的早期检测可以在其无症状期提供治疗干预。然而无症状ICAD的自然进程仍大部分未知,特别是白种人群。在亚洲对于这一无症状人群已经开展了许多TCD研究[20, 21],无症状颅内狭窄的患病率范围从5.9%到24.5%不等。年龄、高血压和糖尿病是与无症状ICAD有关的最多的危险因素,有趣的的是在中国的研究表明高血压比糖尿病有更高的风险[13]。国外大量关于无症状颅外颈动脉狭窄的卒中风险的研究认为:颈动脉狭窄≤50%的患者年卒中发生率仅为0.2-2.7%,狭窄50-70%的患者为2.5-4.3%,狭窄程度≥75%的患者卒中发生率高达1.7-10.5%[22]

Lopez-Cancio E等在Barcelona、Barcelone`s Nord和Maresme市中心人群进行的无症状颅内粥样硬化研究[23],主要目的如下:(1)确定在一个中-高血管风险人群中无症状ICAD的患病率;(2)研究其对将来经历主要缺血性事件的风险预测;(3)确定这一条件发生、发展和临床表现的临床、生物学和基因学预测因子。研究对象从一个600000居民的人群中随机挑选出1503个体作为初始样本,主要纳入标准是50岁以上、既往没有脑血管病或者缺血性心脏病史、中-高度血管风险。颅内狭窄的存在和严重程度由TCD及随后MRA证实。初步结果在2009年国际卒中会议上陈述,表明在第一批157例样本研究中无症状ICAD的患病率为9%,征募时间从2007年三月至2010年六月。

症状性与无症状性ICAD:药物治疗

大多数颈动脉疾病病人死于心肌梗死,而不是中风,因此确定颈动脉疾病后,应该改变心血管危险因素,包括药物治疗限制粥样硬化的进展和减少心脏血管、脑血管事件。可改变的危险因素(例如抽烟、高血压、血脂异常和糖尿病)需要积极处理。血压的升高与卒中风险呈直线型关系,血压的轻微下降可以显著降低风险,任何有效的抗高血压药均降低卒中风险,但是血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧缩素受体阻滞药的受益超过他们的抗高血压药效果[24]。与冠状动脉病病人一样,应该积极处理颈动脉血管病病人的血脂异常,他汀类药物显著降低已知冠状动脉硬化性心脏病病人和曾患过TIA和中风病人的卒中风险[25]

所有颈动脉疾病病人应该给予抗血小板治疗以预防心脏血管不良事件,一级预防试验已经证明阿司匹林降低男性心肌梗死的风险,但是没有显著降低缺血性卒中的风险。一项女性的大型一级预防试验表明减少卒中的风险而没有影响心肌梗死的风险[26]。大多卒中预防试验支持阿司匹林应用于曾患TlA或者中风病人的二级预防,对于症状性和无症状病人,阿司匹林是推荐的初始抗血小板药。对于一级预防阿司匹林加潘生丁并不推荐,但是已经服用阿司匹林当症状发生时应该增加潘生丁。一项试验表明曾经患过神经病学事件病人缓释型潘生丁加阿司匹林(Aggrenox ®)在阻止心肌梗死、卒中或者血管性死亡的合并结果方面优于单用阿司匹林[27]。噻吩并吡啶没有用来评价一级预防,但是单用氯吡格雷在二级预防与阿司匹林类似,阿司匹林加氯吡格雷对于二级预防与任一单药相比并无优势并且一项随机化试验表明增加了出血风险[28]

尽管给予合适的抗血小板治疗神经血管事件仍可能再发,在这样的病人华法林的使用仍有争论。华法林被用于影像学某种程度明显的或者怀疑颈动脉血栓或者怀疑心血管栓塞或者主动脉栓塞,否则不用于颈动脉疾病的治疗。症状性动脉粥样硬化颈动脉疾病治疗的主要的依靠是血管重塑[28]

症状性与无症状性ICAD:血管重建

发现颈动脉动脉粥样硬化疾病后目的是最小化卒中或者死亡的风险。为了确定病人是否需要血管重塑,应该权衡将来卒中的风险与操作相关主要并发症(心肌梗死、卒中或者死亡)。颈动脉狭窄病人卒中或者死亡风险的主要决定因素是症状状态和狭窄程度。狭窄小于50%,血管重塑对症状或者无症状病人的受益没有超过药物治疗。随着狭窄程度的增加,卒中风险增加,血管重塑的受益可能重于操作的风险。近来美国大学的心脏病学和美国心脏病协会的指南推荐大于50%狭窄的症状性病人如果操作相关主要并发症的风险小于6%,则采用血管重塑预防卒中,狭窄大于80%的无症状病人可接受的风险的阈值更高,围手术期并发症发生率3%或者更少被认为是适当的[29]

五十年代首先实行颈动脉内膜切除术(carotid endarterectomy, CEA),80年代后期和90年代比较CEA和药物治疗的随机化临床试验明确证实血管重塑在颈动脉分叉狭窄病人的中风预防中的作用[24]。一项调查卒中或者死亡的汇总分析发现颈动脉狭窄50-99%症状性病人随访5年后,与阿司匹林对比CEA显著受益,如果70-99%狭窄则同侧卒中相对风险减少48%,50-69%狭窄则减少28%,小于50%狭窄没有受益。

无症状病人受益限于男性、年轻病人和狭窄大于60%,无症状病人现在的实践认为如果狭窄大于或等于80%可考虑CEA[30]

尽管CEA非常有效,如任何其它手术一样它是有局限性。由于解剖学原因或者其它手术风险,某些病人可能不是这种手术的候选者,在大部分这些病人颈动脉支架术(carotid angioplasty and stenting,CAS)可能是可行的替代治疗,这种创伤小的方法在局部麻醉下完成。

近来SAPPHIRE试验比较CAS和CEA卒中高风险,包括大于50%狭窄的症状性病人或者大于80%狭窄的无症状病人。CAS后30天心肌梗死、卒中或者死亡发生率为4.8%,CEA后为9.8%。31天和1年之间发生心肌梗死、卒中或者死亡的一级终点事件CAS后为12.2%,CEA后为20.1%,在无症状高风险病人,CAS显著减少一级终点事件的发生率。第一年CEA与脑神经瘫痪和血管重塑靶损害有关,第三年死亡、卒中和血管重塑靶损害组间无差异性[31]

症状性与无症状性ICAD:指南推荐

2008年美国血管外科学会(The Society for Vascular Surgery,SVS)制定颈动脉狭窄处理的循证临床指南[30]

无症状患者:对于轻度颈动脉狭窄无症状患者(狭窄程度<60%),推荐进行最佳的内科治疗而非血管重建术(Ⅰ级推荐,高质量证据)。对于中到重度狭窄的无症状患者(狭窄程度≥60%),只要围手术期风险较低,推荐CEA+最佳的内科治疗(Ⅰ级推荐,高质量证据)。对于所有的无症状患者,不推荐CAS治疗(Ⅰ级推荐,低质量证据)。对于医疗风险较低、颈动脉病变明显以及解剖学风险高的无症状患者,如果颈动脉狭窄≥80%,专家委员会建议临床医生考虑将CAS作为CEA或内科治疗的一种潜在替代手段。

有症状患者:对于轻度颈动脉狭窄有症状患者(狭窄程度<50%),推荐进行最佳的内科治疗而非血管重建术(Ⅰ级推荐,高质量证据)。对于有症状中到重度狭窄患者(狭窄程度≥50%),推荐CEA+最佳的内科治疗(Ⅰ级推荐,高质量证据)。对于围手术期风险高的有症状中到重度狭窄患者(狭窄程度≥50%),我们建议使用CAS作为CEA或内科治疗的一种潜在替代手段(Ⅰ级推荐,低质量证据)。

最佳内科治疗包括:缺血性卒中和短暂性脑缺血发作患者在超早期过后应通过改变生活方式和抗高血压治疗把血压降至120/80mmHG以下。对于糖尿病患者,推荐将血糖控制在接近正常水平(糖化血红蛋白≤7%)以减少微血管和大血管并发症。对于胆固醇水平增高、合并冠心病或者有动脉粥样硬化病变证据的患者,应根据NCEP Ⅲ指南进行处理,包括生活方式调整和(或)药物治疗。应劝告吸烟的患者戒烟。低质量证据提示,避免被动吸烟、减少酗酒者的饮酒量、降低肥胖者的体质量以及增加运动量是有益的。推荐非心源性栓塞性卒中和TIA患者服用抗血小板药。阿司匹林、阿司匹林与缓释型双嘧达莫联合应用以及氯吡格雷都是可以接受的初始治疗选择。

中国虽然没有专门针对颈动脉粥样硬化性疾病的相关指南,但是2009年动脉粥样硬化性疾病一级预防中国专家共识中[32]对无症状颈动脉狭窄的共识是:(1)无禁忌症,所有颈动脉狭窄患者推荐应用小剂量阿司匹林。(2)无禁忌症,所有颈动脉狭窄患者推荐应用他汀类调脂药物。(3)无症状颈动脉狭窄如存在如下高危因素:男性、颈动脉狭窄超过75%且病变不断进展或合并心脏病史,预防性手术治疗仔细评估获益和手术风险。

总结

颅内动脉粥样硬化和狭窄是中国人缺血性脑卒中的重要原因,因此对无症状颅内动脉硬化和狭窄进行深入研究有着重要的临床意义。对于临床上有时并无缺血性卒中或TIA表现的患者,可能要根据其相关危险因素(年龄、烟酒史、糖尿病、高血压、高血脂等)仍要进行全面的脑血管检查(TCD、颈部血管彩超、CTA、MRA或脑血管造影等),有条件的医院则更要进行斑块的影像或病理分析,从而进一步从影像和病理学寻找狭窄血管的病变特征,为早期的卒中预防(抗血小板药和他汀类降脂药)提供重要的依据。关于颈动脉血管重塑策略以阻止卒中的重要问题仍需要解决,对于选择何种治疗策略,需要比较最佳药物治疗(包括处理动脉粥样硬化危险因素和生活方式改变)降低卒中受益性与预防卒中血管重塑风险性的评价是非常关键的,医生在面对个别病人时必须根据最近的证据以及风险和受益评价作出决定和推荐。

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    2011/8/17 10:24:57     访问数:1735
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2012/11/17 8:32:59
陈锐:谢谢。
2011/11/4 10:38:09
张永华:学习了
2011/8/25 22:38:39
陈东芳:颈动脉超声现在做的很多,该文章为临床盲目治疗提供了依据,谢谢
2011/8/24 18:46:52
樊敬峰:谢谢!
2011/8/24 11:34:30
林晓东:很不错的文章
2011/8/18 18:38:04
吴奇志:拜读了
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