口服抗凝药达比加群酯药理学特征

作者:刘启明[1] 
单位:中南大学湘雅二医院[1]

药代动力学

   达比加群酯(dabigatran etexilate)经口服后在胃肠内迅速吸收,0.5~2.0 h达到峰浓度,餐后服用延迟2.0 h。半衰期14~17 h,多次给药3d后血药浓度达稳态,生物利用度约为6.5%。酸性环境有利于助于达比加群酯溶解吸收,PH>4.0时几乎不溶,故其胶囊制剂为酒石酸颗粒。末相表观分布容积平均值为1860 L,无剂量依赖性。

   达比加群酯先在非特异性酯酶作用下水解为BIBR1087SE和BIBR951CL两个中间体,再进一步水解为达比加群,达比加群与葡萄糖醛酸共价结合为葡萄糖醛酸苷发挥药理作用。主要经肾脏排泄,77%以达比加群随尿液排泄,4%以达比加群葡萄糖醛酸苷随尿液排泄,极少量经细胞色素P450酶(CYP)系统代谢,在尿液和粪便中检出的Ⅰ相代谢产物仅占给药剂量的0.6%和5.8%左右;另外随着年龄增加及肾脏功能减退,药物清除时间延长。

   高脂、高糖饮食会延迟达比加群酯的吸收,峰浓度值及药时曲线下面积(AUC)不受影响。由于其绝对生物利用度(6%~7%)和血浆蛋白结合率(25%~35%)均低,CYP系统对其代谢影响小。临床上许多药物经P糖蛋白途径代谢,P糖蛋白与CYP 3A4底物类似,因此经P糖蛋白途径代谢的药物对其存在一定影响,但是这种潜在影响只是存在于药物吸收阶段。

2  药效动力学

   凝血酶是一种细胞外胰岛素样丝氨酸蛋白酶,既能使纤维蛋白原裂解成为纤维蛋白,后者参与构成不溶性血栓基质,又能其能诱导血小板活化和聚集,进而引发一系列次级凝血级联反应。达比加群血药浓度-时间曲线与APTT、PT、TT的变化相平行,且TT指标最灵敏、APTT次之、PT最差,说明是通过达比加群直接抑制凝血酶所致。达比加群达峰浓度时抗凝效果最明显,服药12 h后抗凝效果仍可达到峰浓度时的50%,提示一次给药24 h后仍可达到治疗血药浓度,重复给药2~3 d可达稳态,重复给药没有累积作用。

   达比加群酯用于抗凝治疗同样不可避免导致出血,尚未发现达比加群的特异性解药,但是出血发生后立即停药可避免出血加重,由于达比加群在血浆中蛋白结合率较低,紧急严重大出血时可考虑透析治疗,口服活性炭或活性炭血液灌流可能有效。对紧急出血严重程度的判定,APTT或DTT测定最灵敏,建议不采用凝血酶原时间测定。

 


    2011/7/7 3:16:54     访问数:1027
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2011/7/31 21:21:14
梁治中:very good
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