超敏C反应蛋白与冠状动脉粥样硬化

作者:刘斌[1] 
单位:吉林大学第二医院[1]

C-反应蛋白(CRP)作为一种重要的炎症因子,是机体非特异性炎症反应的敏感标记物之一,它的变化与动脉粥样硬化(atherosclerosisAS)、急性冠脉综合征(ACS)和糖尿病等多种疾病密切相关。C反应蛋白是1930年由Tillet和Frances命名的,他们首先发现这种蛋白与肺炎球菌外膜的C组分反应,故而命名为C反应蛋白。CRP主要由肝脏、肾脏分泌,此外,血管内皮细胞、肺泡巨噬细胞等亦能诱导表面合成CRP,且在有病变的血管内皮细胞首先表达。随着C-反应蛋白检测技术的发展,可准确测定低浓度CRP(0.15~10mg/L)L,ELISA法甚至可达0.007mg/L故称超敏C反应蛋白(hs-CRP),hs-CRP与CRP虽为同一种物质,但二者的临床意义不同,CRP的临床意义主要侧重与感染和组织损伤,而hs-CRP增高可强烈预测未来冠状动脉事件。hs-CRP作为炎症标志物被认为是未来心血管事件危险最强有力的预测因子之一。

超敏C反应蛋白与动脉粥样硬化的关系

AS在儿童时就可能形成并缓慢地发展。有观点认为hs-CRP水平与AS的形成与发展有关,而与AS的程度无关。颈动脉粥样硬化的早期阶段可以反映全身动脉粥样硬化程度,其轻微进展就可见冠心病发病率增加。Hashimoto等研究发现,在颈动脉粥样硬化的早期,hs-CRP是颈动脉粥样硬化活动性的标志物,而并不反映AS的程度。Bruneck研究发现,已有颈动脉斑块和先前无颈动脉斑块的人群中,AS进展时hs-CRP水平与新发生斑块数目呈正相关,而在已发生斑块的患者中则没有发现这种相关性。

超敏C反应蛋白与冠状动脉粥样硬化

近年来,越来越多的证据表明CRP在冠状血管损伤及冠状动脉粥样硬化过程中起着直接作用。最近,通过转基因鼠表达人类hs-CRP的研究显示其可增加血栓形成的风险和可能增加动脉粥样硬化的产生。在进行冠状动脉造影的急性冠脉综合征(ACS)患者中,hs-CRP升高与冠状动脉病变的严重程度相关。在稳定的冠状动脉疾病患者中,也可见hs-CRP升高并且与预后有关。Biasucci等发现hs-CRP的升高还能预测卒中再发及有症状周围血管疾病的发展。超过20项的前瞻性流行病学研究显示,在健康的个体中,hs-CRP水平增高可作为独立危险因素预测卒中、ACS、AMI和猝死的发生。hs-CRP参与冠状动脉粥样硬化的主要机制包括: hs-CRP可调节巨噬细胞摄取氧化型低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),然后转化为泡沫细胞,可刺激巨噬细胞产生血栓前组织因子,激活粥样斑块内的补体系统导致动脉粥样硬化斑块不稳定,增强不稳定斑块的血管活性;并诱导黏附因子的表达,如:细胞间粘附分子(ICAM–1)和人类冠脉内皮上的E-选择素;使内皮细胞产生CD4+T细胞介导的细胞毒作用并造成损伤,hs-CRP水平升高与内皮细胞功能衰竭和冠状动脉粥样硬化的进程相关。

超敏C反应蛋白与冠状动脉内皮功能损伤的关系

研究表明CRP可刺激血管内皮细胞,导致细胞间粘附因子(ICAM-1)和血管黏附因子-1(VCAM-1)的表达增加。它们可吸附大量的单核细胞聚集在内皮破损处,激活核因子-B(NF-B)。NF-B可导致一系列超氧化自由基的产生,并促进基质金属蛋白酶(MMPs)及趋化因子如单核细胞趋化因子(MCP)等炎症因子产生,从而引起一系列继发炎症反应,最终形成动脉粥样硬化斑块。CHD患者hs-CRP水平、内皮功能受损与未来心血管事件相关,Vitale等观察了73例CHD患者,治疗前测量hs-CRP与内皮功能(其测定采用高分辨率血管超声检测肱动脉血流介导的舒张功能,即FMD)。内皮功能损伤较重的FMD=(3.6±3.2)%比其损伤较轻FMD=(2.6±2.4)%的病人有着较高的血浆hs-CRP水平(P<0.05)。在CHD组患者,FMD与血浆hs-CRP水平之间呈明显的负相关(r=-0.56,P<0.05),在健康对照组两者无相关性。经过3个月的内科治疗后,再次测定血浆hs-CRP水平和FMD,结果治疗组FMD=(3.64±3.0)%,比未治疗组FMD=(7.2±3.5)%有明显改善(P<0.01),hs-CRP=(2.4±1.9)mg/L明显减少(P<0.01);FMD改善和hs-CRP减少程度之间呈正相关(r=0.59,P<0.01)。全面治疗减少hs-CRP浓度与内皮功能改善是一致的。

超敏C反应蛋白与急性冠状动脉综合征(ACS)

ACS是临床上常见的危险性较高的疾病,是由于冠状动脉粥样硬化斑块破裂继之出血和血栓形成,导致冠状动脉完全或不完全堵塞所造成。CRP可作为不稳定型心绞痛患者发生心肌缺血、心绞痛患者发生心肌梗死和吸烟者发生心源性猝死的预测因子;甚至CRP可作为冠心病患者未来心肌梗死或脑卒中的预兆。早在1990年Berk等即报道,90%不稳定型心绞痛(UAP)患者CRP水平升高,而稳定型心绞痛(SAP)患者CRP升高者仅为13%。UAP与SAP患者CRP水平[(22±29)mg/L比(7.0±2.0)mg/L]差异有统计学意义(P<0.01)。Nemann等描述在ACS中炎症已被激活,即UAP最初是由不明原因触发了炎性细胞,引起炎症的急性一过性爆发,而炎症的激活直接导致白介素等的生成增加,刺激肝脏产生CRP,而且CRP的升高不仅见于ACS,且与ACS的预后相关。Liuzzo等发现,由UAP发展为急性心肌梗死的患者中85%的hs-CRP基线值升高,这种发现提示ACS患者中存在一种炎症的高反应状态。在UAP和非Q波心肌梗死中hs-CRP持续存在可作为预后事件的可靠标志物;并可预测UAP1年的不良事件。Toss等也在心绞痛和非Q波心肌梗死中发现hs-CRP升高与死亡和心肌梗死相关。这种炎症与ACS的独立相关性提示在ACS中可能存在一种系统炎症的激活,表现为hs-CRP的升高。UAP的患者入院时hs-CRP>3mg/L与心绞痛复发、心肌梗死、死亡率、血管重建率高度相关。若其出院时hs-CRP≥3mg/L则由于ACS的重新住院率也明显升高。在TIMIⅡA研究中,437名UAP和非Q波心肌梗死入院hs-CRP明显升高(15.5mg/L)可强烈预测14d死亡率。同时,hs-CRP还可以鉴别出肌钙蛋白T阴性(<0.2μg/L)而死亡率高的患者。Torzewski等发现人类初期冠状动脉粥样硬化病灶中同时有CRP和C5b-9沉积,并对冠心病者尸检发现ACS,CRP沉积也较多,提示CRP升高可能是急性心肌梗死(AMI)斑块破裂发生的原因,而斑块一旦破裂,其破裂程度与AMI病情的严重程度有密切关系。研究表明,ACS患者外周血中P-选择素、可溶性ICAM-1、IL-6、TNF-α、纤维蛋白原、血浆淀粉样蛋白和CRP等炎症反应标志物水平明显升高,提示在ACS发病过程中炎症反应明显增强。ACS患者的血浆CRP水平升高,不仅如此,CRP水平还和病情轻重密切相关,Q波型心肌梗死的CRP水平高于非Q波型心肌梗死,Goldstein等发现冠脉造影显示病变血管的支数越多,血浆CRP水平越高。Burkea等通过尸检材料的免疫组化及染色的方法,发现CRP与巨噬细胞的密度、粥样硬化脂核的大小和纤维帽薄弱斑块的数量有关,而粥样硬化脂核的大小和纤维帽薄弱斑块的数量,正是ACS发病的重要决定因素之一。

综上,hs- CRP 作为一种炎症标志物,在冠状动脉粥样硬化领域研究亦较广泛,欧美一系列前瞻性研究显示慢性炎症标志物 hs- CRP 在心血管事件风险预测方面有重要作用。hs- CRP与动脉粥样硬化的详细机制和临床意义还应深入研究下去。通过对 hs- CRP 的测定,将有利于动脉粥样硬化疾病及心血管疾病一级和二级预防和对这些患者进行相关的治疗,以充分发挥其应有的医学价值。


    2011/6/30 9:13:17     访问数:1757
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2011/7/1 15:16:51
吴奇志:拜读了
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