氯沙坦和依娜普利对高血压患者肾功能的影响


  关键字
:2011科素亚 氯沙坦 高血压

【摘要】  目的探讨血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(AIR)和血管紧张素转换酶掏剂(ACEI)对原发性高血压(EH)患者肾功能的影响。方法采用随机、单盲和平行对照方法,经1周药物冲洗期及2周安慰剂导入期后,60例EH患者(EH组)进行16周治疗期,每日1次口服氯沙坦50mg(n=30)或依那普利5mg(n=30),4周后加舒张压(DBP)≥90mmHg(1mmHg=0.133kPa)则剂量加倍。治疗后测量血压、心率(HR)并记录症状、体征:并行?Ah动态血压监测(ABPM)1次。治疗前后分别测定血清肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、内生肌酐清除率(Ccr)和24h尿蛋白(UTP)、白蛋白(Alb),血尿(α1)及β2微球蛋白(α1-MG和β2-MG)的排泄率。20例健康体检者作为对照组。结果(1)两组药物均能明显降低血压(P<0.05)。(2)治疗前EH组患者Ccr显著低于对照组,(P<0.01)血尿α1-MG和β2-MG及UTP、AIbEH组显著高于对照组,且上述指标改变程度与EH的病程相关。(3)治疗16周后,氯沙坦和依那普利均能显著降低UTP、Alb,血尿α1-MG和β2-MG,其中病程较长者,下降幅度较大。(4)咳嗽发生率氯沙坦组(6.7%)明显低于依那普利组(26.7%)(P<0.01)。结论  (1)EH患者早期即有肾功能损害,且随病程延长损害加重。(2)氯沙坦可减轻和延缓高血压引起的肾功能损害,且病程较长者获益较大,其效果可能与依那普利相似。

    Effects of losartan and enalapril on the renal function in patients with essential hypertension WU Qi-zhi*, LIN Tao, LIU Xian-tuan. Cardiology Deparment, HuLi Hospital, Xiamen 361006, China

   [Abstract]  Objectie To evaluate the effects of angiotensin II receptor antagonist and angiotensin convert-ing enzyme inhibitor on the renal function in essemtial hypertension patients. Method A randomized, single-blind and parallel study was peformed. After 1-week washout and 2-week placeborun-in period, 60 patients entered an 16-week randomized parallel study with either 50 mg losartan (n = 30) or 5rag ernalapril (n = 30) once daily. Does doubling was required if diastolic blood pressure (DBP) > 90mmHg (1mmHg= 0.133 kPa). At the end of place run-in 16 weeks after treatment, the result of clinic blood pressure , heart rate(HR), symptoms and signs were recorded,blood pressure was measured by 24-hour ambulatory blood pressurt monitoring (ABPM). After the treat-ment with losartan (50 ~ 100mg/d) and enalapril (5 ~ 10mg/d) for 16 weeks ,the serum ereatirune(Cr),blood urea nitrogen ( BUN ), endogenou ereatinine clearance rate( Ccr ), 24h urine protein excretion [ total urine protem (UTP), albumin(Alb) ], serum and urine α1-microglobulin adnβ2-miereglobulin (α1-MG and β2-MG)excretion, urine sodi-um and potassium were measured 20 healthy subjects were set as a normal control group. Result (1) Losartan and enalapril significantly reduced the blood pressure of hypertensive patients after 16-week treatment. Blood pressure control in losartan group was similar to that in enalapril group. (2) Before treatment, Ccr was significantly lower in EH group than that in control group. One the other hand, UTP, Alb, serum and urine α1-MG and β2-MG were signif-icantly higher in EH group than those in control group. Furthermore, the duration of hypertension influenced the changes of these paraneters. (3) Both losartan and enalapril treatments decreased UTP and Alb, serum and urine α1-Mg and β2-MG after 16-week treatment. For those whose hypertension course were more than 10 years, their changs were more significant. (4)The prevalence of cough in losartan group was significantly lower than that in enalapril group (6.7% vs 26.7%, P < 0.01). Conclusion (1) In the early stage of hypertension, renal function may be damaged .And renal function is worsened as the duration of hypertension prolonged. (2)Losartan can im-prove renal function effectively, the protective iffects of irosartan might be the same as thjoe of enalapril.

   [Key words] Hypertension; Renal function tests; losartan; Enalapril

   大量研究结果表明:肾脏在原发性高血压(EH)的发生过程中起着重要作用,也是高血压损伤的主要靶器官之一[1]。国外研究表明,28%的终末期肾病与高血压有关[2],在我国,因高血压导致的肾损害也在增加。因此,在应用抗高血压药物时,其是否具有肾保护作用是近年来研究的热点。目前血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)被公认为是具有保护肾功能的主要药物[3]。最近有研究提出了血管紧张Ⅱ受体拮抗剂(ARB)也能延缓EH患者的肾损害[4]。EH患者发生微白蛋白尿的程度显著高于血压正常者[5],微白蛋白尿可作为判定EH患者肾损害进展的可靠指标[6]。本研究旨在探讨ARB氯沙坦和A-CEI依那普利对EH患者肾功能的影响,观察其能否降低尿蛋白的排泄以保护肾功能。

   资料与方法

   一、研究对象

   按1999年WHO/ISH诊断标准,选择EH患者60例,其中男38例,女22例,年龄32~74岁,平均(52.1±3.8)岁,病程4~45岁,平均(13.8±2.1)年。坐位舒张压(DBP)90~109mmHg(1mmHg=0.133kPa),收缩压(SBP)≤180mmHg。排除继发性高血压,脑血管意外,3个月内患急性心肌梗死,充血性心力衰竭,原发性肾脏和肝脏疾病及对血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂过敏者。

   入选病人在2周的冲洗期内,停服各种降压药和降脂药,以及保肾药,影响因黏度,血小板聚集的药物。冲洗期结束后进行为期16周的治疗期,采用随机、单盲和平行对照试验方法,60例EH患者随机分为氯沙坦组(商品名:科素亚,杭州默沙东制药有限公司生产)30例50mg,每日1次晨8时口服和依那普利组(江苏人扬子江制药股份有限公司生产)30例50mg,每日1次晨8时口服,4周后如DBP≥90mmHg,则剂量加倍。两组基础血压,心率,男女比例、体重指数及基础血尿素氮(BuN)、肌酐(Cr)、内生肌酐清除率(Ccr)和24h,尿总蛋白(UTP)、白蛋白(Alb),血尿α1及β2微球蛋白(α1-MG和β2-MG)的排泄率无显著性差异。正常对照组20例,为健康体检的健康者,其年龄及男女比例与EH患者无显著性差异。

   二、方法

   1.血压及心率(HR)测定:偶测血压:进行安慰剂期后,病人每2周随访1次。于上午9:00~10:00就诊,每次便用标准水银柱血压测量右臂坐位血压3次以Korotkoffl为收缩压,以:KorotkoffV为舒张压,同时测心率和心律。治疗前及加量前后需加测位与立位血压和心率。取2次血压数值较高者计算其平均值。

   2.24h动态血压测定(ABPM);于服安慰剂2周未及治疗期未分别进入24小时ABPMl次,每次从上午8:00~9:00起连续监测24小时。使用美国Spacelat)90207型动态血压监测仪,袖带缚于右臂,测压间隔为30rain。监测所得参数有24h,白天(6:00~22:00),夜间(22:00~6:00)和每日1h的平均SBP、DBP和HR。

   3.BUN、Cr和Ccr等生化学的测定:入选受试者于治疗前及治疗结束时,抽取空腹血标本,用BeckmanCX4型全自动生化测定仪测定血BUN、Cr、血糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A、载脂蛋白B、血电解质(Na+、CL-、K+)和尿Cr浓度,并计算Ccr[Ccr=尿Cr(μmol/1)×每分钟尿量(ml)/血Cr(μmol/l)[7]

   4.24h尿标本及血微球蛋白的测定:入选受试者于治疗前及治疗结束时,收集24h尿标本和抽取空腹血标本,用Beckman Arrag300CE型全自动生化测定仪,血尿α1-MG和β2-MG用放射免疫法测定(试剂盒由解放军总医院科技开发中心放射免疫研究所提供);UIP和Alb用酶联免疫吸附法规定(试剂盒由上海第二医科大学试剂提供)。

   三、统计学处理

   采用美国SPSS软件进行统计学处理,所有资料均用均数±标准差表示,组内组间比较用t检验。P<0.05具有统计学意义。

   结果

   EH组降压疗效的比较见表1;两组治疗前各项肾功能指标的比较见表2;EH组治疗前后各项肾功能指标改变的比较见表3;治疗后不同病程EH组各项肾功能指标的比较见表4。

   表1  EH组药物治疗前后24小时ABPM的变化(x±s)

项目

氯沙坦组(n=30)

依那普利组(n=30)

治疗前(mmHg)

24小时平均收缩压

白天平均收缩压

夜间平均收缩压

24小时平均舒张压

白天平均收缩压

夜间平均收缩压

24h平均心率/(次/min治疗后(mmHg)

24小时平均收缩压

白天平均收缩压

夜间平均收缩压

24小时平均舒张压

白天平均收缩压

夜间平均收缩压24h平均心率/(次/min)

132.8±7.2

137.5±6.9

121.8±8.6

87.1±6.4

93.7±5.1

77.6±6.2

78.3±6.5

124.6±6.6*

129.4±5.7*

114.4±6.1*

81.3±5.2*

86.4±6.4*

73.2±4.6*

79.1±6.8

133.1±7.6

137.6±7.3

122.3±7.8

87.3±6.4

93.9±5.2

77.9±5.9

77.9±6.8

125.2±7.3*

130.2±6.3*

116.2±6.5*

82.5±5.6*

87.1±6.2*

75.6±5.3*

78.3±7.2

   注:治疗前后的比较*P<0.001

   讨论

   肾功能损害是原发性高血压最常见的并发症之一。在高血压人群终末期肾功能衰竭发生的危险性是非高血压人群的8倍[8]。蛋白尿是肾脏早期损害的重要指标之一[9],治疗蛋白尿可以延缓肾脏疾病及心血管疾病的进展。肾小球动脉硬化是高血压性肾损害的主要病因,肾素一血管紧张素系统(RAS)与肾小球滤过及肾小管重吸收功能的损伤有密切联系[1]

   现已证明,高血压是加重肾功能恶化的重要危险因素之一,肾脏入球小动脉具有调节舒缩功能,当血压增高时,入球小动脉自动收缩,阻力增加,高血压就不能传递到肾小球毛细血管,肾小球滤过压无明显增高,肾脏损害轻微,但高血压持续存在,入球小动脉失去了自身调节,不能收缩,增加阻力,高血压传递到肾小球毛细血管,同时血管紧张素Ⅱ通过收缩出球小动脉而增加肾小球毛细血管静水压,从而维持了肾小球滤过率,但同时又增加了肾小球基底膜通透性,导致蛋白质的丢失,持续的蛋白尿又加重肾小管损害,促进肾病的进展,最后出现肾功能衰竭,导致尿毒症而死亡[11]。Cer是反映早期肾小球损害的指标,血浆Alb带负电荷,不易通过肾小球滤过膜滤过,当肾小球滤过膜电荷屏障通透性轻度增加是,尿中Alb可明显增加,UTP也增加。α1-MG和β2-MG可以从肾小球滤过膜自由滤过,而几乎:100%被肾小管重吸收。当肾小管重吸收功能轻度受损时,尿中α1-MG和β2-MG可以升高,而血中α1-MG和β2-MC升高可反映早期小球滤过功能损害。本研究结果显示:EH患者常规检查如BUN、Cr均在正常范围内,而Ccr开始下降,血、尿α1-MG和β2-MG,UTP和尿Alb开始增高,反映其已有早期肾小球滤过和肾小管重吸收功能损害;并且随病程延长,Ccr明显下降,血、尿α1-MG和β2-MG,UTP和尿Alb明显增高,提示肾脏损害加重。

   表2  两组治疗前各项肾功能指标的比较(x±s)

指标

EH组

EH组

对照组

(n=60)

<10年(n=40)

≥10岁(n=20)

(n=20)

BUN/(mmol/L)

Cr(mmoL/L)

Ccr/(ml/min)

24hUTP/(mg·kg-1·d-1)

尿/Alb/(mg·kg-1·d-1)

血α1-MG/(mg·kg-1·d-1)

尿α1-MG/(mg·kg-1·d-1)

血β2-MG/(mg·kg-1·d-1)

尿β2-MG/(mg·kg-1·d-1)

6.12±0.85

95.28±11.23

86.24±8.11#

8.81±0.63#

0.76+0.04#

6.34±0.42#

0.50±0.06#

26.79±0.95#

2.43±0.45#

6.14±0.76

89.27±12.21

88.33±9.21

8.64±0.58

0.72±0.03

6.05±0.21

0.48±0.03

24.89±0.77

2.40±0.39

667±0.87*

106.83±10.92*

80.57±8.14**

9.240.68**

0.82±0.05**

6.87±0.65**

0.52±0.05**

30.86±0.64**

2.48±0.52**

5.64±0.56

84.31±11.56

99.35±7.38

3.62±0.51

0.38±0.05

5.18±0.23

0.28±0.02

20.26±0.27

1.63±0.32

   注:与对照组比较#P<0.01;与病程<10年比较*P<0.05,**P<0.01

   表3  EH组治疗前后各项肾功能指标改变的比较(x±s)

指标

氯沙坦组

(n=30)

依那普利组(n=30)

治疗前

治疗后

治疗前

治疗后

BUN/(mmol/L)

Cr(mmol/L)

Ccr/(ml/min)

24hUTP/(mg·kg-1·d-1)

尿/Alb/(mg·kg-1·d-1)

血α1-MG/(mg·kg-1·d-1)

尿α1-MG/(mg·kg-1·d-1)

血β2-MG/(mg·kg-1·d-1)

尿β2-MG/(mg·kg-1·d-1)

6.20±0.75

93.18±10.23

85.32±8.32

8.86±0.43

0.79±0.03

6.28±0.39

0.51±0.05

26.58±0.76

2.34±0.54

6.16±0.72

94.24±10.34

88.24±8.11

4.39±0.45**

0.46±0.04**

507±0.22**

0.39±0.08*

20.74±0.74*

1.81±0.42*

6.18±0.73

94.24±11.12

86.31±9.08

8.90±0.56

0.80±0.02

6.30±0.44

0.51±0.01

27.23±0.81

2.411±0.35

6.15±0.65

93.26±10.41

89.41±8.31

4.88±0.64**

0.45±0.02**

5.12±0.25*

0.40±0.07*

21.48±0.75**

1.93±0.25*

   注:与治疗前比较*P<0.05,**P<0.01

   表4  治疗后不同病程EH组各项肾功能指标的比较(x±s)

指标

氯沙坦组(n=30)

依那普利组(n=30)

<10年

≥10岁

<10年

≥10岁

24hUTP/(mg·kg-1·d-1)

尿/Alb/(mg·kg-1·d-1)

血α1-MG/(mg·kg-1·d-1)

尿α1-MG/(mg·kg-1·d-1)

血β2-MG/(mg·k-1·d-1)

尿β2-MG/(mg·kg-1·d-1)

4.52±0.34

0.53±0.05

5.68±0.32

0.42±0.10

21.25±0.48

2.12±0.38

4.19±0.28*

0.45±0.04*

4.81±0.29*

0.31±0.09*

19.61±0.63*

1.78±0.67*

4.93±0.62

0.57±0.04

5.72±0.35

0.43±0.08

21.35±0.55

2.19±0.46

4.39±0.45*

0.48±0.02*

4.90±0.28*

0.33±0.09*

20.12±0.47*

1.93±0.55*

   注:与病程<10年对应组比较P<0.05

   抗高血压的治疗不仅仅是降低血压,更重要的是保护靶器官,降压药通过逆转肾脏结构的变化,改善肾出球小动脉,肾入球小动脉和肾小球的血流动力不,恢复肾小球的滤过能力,从而降低蛋白尿的排泄,达到保护肾功能的目的。依那普利属ACEI,厄贝沙坦属于ARB。大量临床研究和动物实验结果显示:依那普利和厄贝沙坦通过降低出球小动脉阻力,降低肾小球毛细血管内压力,降低。肾小球基底膜通透性[12、[13],从而减少蛋白尿的排泄,延缓肾小球硬化和小管间质损害。本研究结果发现:氯沙坦在降压的同时,还能显著降低EH患者的血、尿α1-MG和β2-MG,UTP和尿Alb,体现了氯沙坦具有肾脏保护作用,与依那普利作用相似,与国外研究报道一致[9,14]本研究还观察到EH患者病程≥10年者其血、尿α1-MG和β2-MG及UTP和尿Alb下降程度明显大于病程<10年者,提示病程较长者获益较大。

   结论:EH患者早期即有肾功能损害,并随病程延长,肾脏损害越大。氯沙坦在降压的同时,对EH患者早期的肾脏损害有保护作用,且病程较长者获益较大,其肾脏保护作用可能与依那普利作用相似。


    2011/6/26 11:19:00     访问数:904
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2011/7/17 11:02:18
李易:拜读了,很好!
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