体外心脏震波治疗冠心病的现状与展望

   2003年,瑞士STORZ MEDICAL公司在多年制造体外震波碎石设备的基础上,研发出体外心脏震波治疗系统——MODULITH SLC(Storz Medical AG,Kreuzlingen,瑞士),2003年9月欧洲心脏病年会上首次展出即引起医学界极大关注,现就其应用情况作一综述。

体外心脏震波治疗的原理

   体外心脏震波治疗系统(extracorporeal cardiac shock wave therapy,CSWT)的核心装置为一椭圆形电磁线圈,可在瞬间产生巨大压力声波,经周围问质反射后精细聚焦,聚焦的声波能量仅为体外震波碎石能量的1/10,聚焦的靶点是机载实时超声探头定位的缺血心肌。常规情况下,震波经实时体表心电图R波触发,在心电活动绝对不应期发放。仪器下端与胸壁接触部设有一高度可变的水垫,减少震波传导过程中的声衰减,同时调节靶点深度。

体外心脏震波治疗的生物学效应

   震波作用于组织可产生空穴效应:空穴是活体组织内气体形成的微泡,这些微泡在震波作用下循环产生正负双向压缩运动,继而形成高剪切力、超微气流及内向爆炸力,导致组织亚细胞结构碎裂。1980年,体外震波最早用于治疗泌尿系统结石,近年来,Mariotto等和Anna等发现震波仪产生的脉冲声波能量能够提高一氧化氮含量及活性,降低肿瘤坏死因子及其他炎性细胞因子水平,可以抗炎、刺激血管新生、增加治疗区域血流量,用于治疗钙化性肩关节炎、网球肘、足底筋膜炎等疾病。2000年Gutersohn和Gaspari将体外震波作用于体外培养的人脐静脉内皮细胞(human um-bilical vein endothelial cells,HUVECs),发现震波能显著上调血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的mRNA表达及其受体fms样酪氨酸-1(Flt-1)的表达。2005年,Smith等研究发现,震波可以上调内皮源性NO合酶(nitric oxide synthase,NOS)基因的表达,从而减弱急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)后氧化应激反应,促进血管再生,防止心室重构。

体外心脏震波治疗冠心病的动物实验研究

   2004年,日本九州大学医学研究生院率先将CSWT用于动物和细胞研究,Nishida等在16只猪的左冠状动脉回旋支放置缩窄环,制造缺血性心肌病模型。4周后16只猪中有8只接受了CSWT,经超声定位缺血靶区后,选择9个不同区域,每个区域释放200振脉冲,每振的能量为0.09mJ/mm2,该能量仅为碎石治疗的1/10,治疗方案采用每周治疗3次,3周完成9次治疗。另8只作为对照组未行治疗。治疗4周后评价指标为:冠状动脉造影侧支循环评分(rent-rop score),侧支血管数量;超声心动图测定基础及多巴酚丁胺负荷状态下的室壁增厚率(wall thickness fraction,WTF);放射性微球法测定局部心肌血流(regional myocardial bloodflow,RMBF);凶子Ⅷ着色法测定毛细血管密度以及实时荧光定量和蛋白免疫印迹测定HUVECs的VEGF表达。猪模型结果显示:与治疗前相比,治疗组Rentrop评分和侧支血管数量显著增加(P<0.05);基础及负荷状态下的WTF由13%±3%和18%±2%提高到30%±3%和31%±2%(P<0.01);心内膜和心外膜RMBF由(1.0±0.2)ml·min-1·g-1和(0.9±0.21)ml·min-1·g-1提高到(1.4±0.3)ml·min-1·g-1和(1.5±0.2)ml·min-1·g-1(P<0.05)。治疗组与对照组相比,缺血区心内膜和心外膜的毛细血管密度分别为(1280±45)/mm2比(840±26)/mm2(P<0.05)和(1200±22)/mm2比(820±30)/mm2(P<0.05)。HUVECs震波前后结果显示:VEGF mRNA表达为32±8比8.0±6(P<0.05),VEGF受体Flt-1表达显著增加(P<0.01)。CSWT过程中,心率、血压、呼吸不受影响,也无心律失常等并发症发生,心肌酶学无改变。

   2007年,Uwatoku等研究了CSWT对猪AMI后左心室重构的影响。结扎左回旋支,建立猪AMI模型,用超声心动图将梗死心肌分为3个观察区域:梗死区,指室壁运动积分最差的区域;边缘区,指以运动最差的室壁为分界线,其周边5 mm范围内区域;远端区,指边缘区外围区域。分别在早期(AMI后3 d)及晚期(AMT后28 d)实施CSWT,同时设立对照组。震波点数为27个,每点释放振子数200振,每振仍为低能量0.09 mJ/mm2。治疗方案采用每周冶疗3次,3周完成9次治疗。观察指标为左心室舒张末期容积(end-diastolicvolnln,(EDV)、左室收缩末期容积(end-systolic vohlme,ESV)、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)、WTF、RMBF和毛细血管密度。与治疗前相比,早期干预绀左心室造影测定EDV由(99±1)ml降至(95±1)ml(P<0.05),ESV由(67±1)ml降至(55±1)ml(P<0.0001),LVEF由32%±1%增加至42%,±l%(P<0.001)。边缘区WTF由28%±1%增加至32%r±1%(P<0.01),RMBF由(1.0±0.1)ml·min-1·g-1升高至(1.7±0.2)mI·min-1·g-1(P<0.01),毛细血管密度由(938±34)/mm2增加到(1348±15)/mm2。而晚期干预组在治疗前后相关指标无改善。提示CSWT在AMI早期,可以逆转左心室重构,提高心功能,增加边缘区血流灌注和毛细血管密度。

   考虑到很多AMI患者将在第一时间接受再灌注治疗,2008年,Ito等叫对16只猪进行缺血.再灌注处理,观察CSWT对心肌缺血再灌注损伤的影响。球囊堵闭左前降支90 min,经冠脉造影、左室造影证实相关心肌急性缺血后,球囊放气行再灌注治疗。随机分为两组(每组8只),研究组于再灌注3 h后对缺血边缘区的9个部位行CSWT治疗,每个部位释放200振脉冲,每振的能量为0.09 mj/mm2,在缺血再灌注后的第1周内行3次治疗,4周后随访。对照组不做任何处理。结果显示,两组在缺血再灌注后震波治疗前,LVEF、EDV及ESV差异无统计学意义;缺血再灌注后第4周,治疗组的EDV和左心室舒张末压(end-diastolic pressure,EDP)显著低于对照组[EDV:(100±7)ml比(130±9)ml;EDP:28%±2%比36%±3%,P<0.05],CSWT明显缓解了缺血再灌注后的左心室重构。该研究2010年的后续报道提示:与对照组相比,震波治疗组缺血边缘区的RMBF、毛细血管密度和NOS活性显著增加[RMBF:(0.36±0.13)比(-0.06±0.01)ml.min-1·g-1,P<0.05;毛细血管密度:(1560±60)/mm2比(1233±31)/mm2,P<0.001;NOS:0.41±0.05比0.24±0.03,P<0.05],从组织细胞学水平证实了CSWT可以缓解靶心肌的缺血再灌注损伤。

体外心脏震波治疗冠心病的人体研究

   2006年,Fukumoto等对9例在正规药物治疗基础上接受冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植术后仍发生心绞痛的难治性冠心病患者,施行CSWT治疗。入选标准为:加拿大心绞痛分级(Canadian cardiovascular society,CCS分级)Ⅲ~Ⅳ级;排除标准为:不稳定型心绞痛;高度房室传导阻滞;左心室或治疗路径上的血栓;严重的阻塞性肺病;射血分数低于25%的血流动力学不稳者。治疗方案为每月治疗1周,休息3周,每个治疗周内使用震波3次,分别在治疗周的第1、3、6天,共持续3个月,累计9次。每次对20~40个点实施治疗,每点释放振子数200振,每振的能量0.09 mJ/mm2。治疗期间在线超声监测,治疗后24 h复查心肌酶学。治疗1、3、6、12个月随访,包括CCS分级,活动平板和6 min步行距离,潘生丁负荷铊单光子发射计算机断层扫描(sin-gle photon emission computed tomography,SPECT)等。结果显示,与治疗前相比,患者的心肌酶学无改变,CCS分级降低[(1.8±0.2)比(2.7±0.2),P<0.01],每周硝酸酯类用量减少[(0.3±0.3)比(5.4±2.5),P<0.05],SPECT灌注评分增加(P<0.01)。活动平板和6 min步行距离无显著性改变。

   2007年,Khattab等对10例经锝SPECT证实丧失冠状动脉支架或旁路移植治疗机会的慢性顽固性心绞痛患者(CCS分级Ⅲ~Ⅳ级)实施CSWT。操作方法同上,评价标准为CCS分级和室壁17节段运动积分。结果显示,1例患者治疗后肌钙蛋白T轻度增高而退出,1例完成治疗后4周死亡,其余8例治疗1个月后随访,CCS分级由治疗前的(3.3±0.5)降至(1.0±1.3),(P=0.007),室壁运动积分由(8.3±2.2)降至(3.0±3.1),(P=0.02)。

   2010年,Kikuchi等对难治性冠心病患者行震波与震波安慰剂治疗(除震波源不释放电磁波外,其余条件完全相同)的双盲交叉对照研究。在主管医师及患者不知情条件下,8例患者首先接受1周3次的震波治疗,3个月后随访,接着完成另外3次的震波安慰剂治疗。6个月后随访显示:治疗前后震波组CCS分级、硝酸酯类用量、6 min步行距离有明显改善(P<0.01),心脏核磁共振测量LVEF和每搏量显著提高(P<0.05),最大运动耐量(max.exercise)和耐氧峰值(VO2peak)有增加趋势(max.exercise:P=0.09比P=0.95;VO2peak P=0.08比P=0.51)。而安慰剂组上述指标无改善。震波过程无任何不良反应和并发症发生。

   动物实验和人体研究提示,CSWT通过对心肌及血管内皮细胞产生的机械剪切力和空穴效应,上调VEGF及其受体的表达,刺激新生血管形成,从而提高RMBF和毛细血管密度,达到缩小左心室容积,提高射血分数。研究者分析,AMI早期,出于对心肌缺血的应激反应,血液中大量血管活性因子分泌增加,包括VEGF,基质细胞衍生因子,它们能够调动内皮干细胞由骨髓走向缺血区,CSSWT促进了以上因子的再生、补充和结合。CSWT通过刺激血管新生,降低缺皿负荷,有效缓解心绞痛,提高运动耐力,是一项无创、安全、简便的冠心病治疗新方法。

   5  展望与不足

   与冠状动脉介入治疗、冠状动脉旁路移植术或心肌激光打孔相比,CSWT是一项无需导管介入、外科开胸或麻醉的无创新疗法,但目前的研究存在以下问题:(1)纳入的样本数过少,无法总结不同病情下治疗能量的等级差别;(2)震波除了对促血管新生的细胞因子有作用,是否也能刺激生成血管平滑肌细胞、心肌细胞和细胞外基质等尚不清楚。对于严重冠心病患者,尤其对不适合有创操作或药物治疗效果有限者,CSWT是否能成为一种新的治疗方法还需进一步研究。
    2011/6/23 14:52:35     访问数:1115
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2011/10/19 15:05:49
张永华:很有特点
2011/10/19 15:02:45
张永华:学习了
2011/6/26 16:26:12
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梁治中:very good
2011/6/24 8:43:28
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