进一步改善ACS抗血小板治疗效果:CURRENT OASIS 7浅析

作者:刘兆平[1] 
单位:北京大学第一医院[1]

   急性冠脉综合征(acute coronary syndromes,ACS)的病生理机制决定了抗血小板治疗是ACS药物治疗的基石,对于接受经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous transluminal cotonary intervention,PCI)的患者尤其如此。氯匹格雷防止不稳定心绞痛复发研究(clopidogrel in unstable angina to prevent rectarent ischemic events,CURE)和氯吡格雷辅助再灌注治疗研究(CLARITY)研究分别验证了双重抗血小板治疗在非ST段抬高的急性冠脉综合征(non st-elevation acute coronary syndrome,NSTE ACS)和ST段抬高型心肌梗死(st-segment elevation myocardial infarction,STEMI)患者中的意义,并且为相关指南的制定提供了依据。尽管氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板治疗与单独应用阿司匹林相比可以将缺血事件减少20%~30%,更积极的抗血小板治疗(更大负荷剂量和维持剂量的氯吡格雷)是否可带来更多获益,出血的风险是否更高,这是一直被关注的问题。另外PCI围手术期阿司匹林的用量在美国指南和欧洲指南中的建议不尽相同,前者强调介入术后早期应用更大剂量的阿司匹林,而后者仅建议长期应用100 mg/d,这两种方案是否会带来临床结局的差异,目前的证据不足以回答这个问题。

氯吡格雷优化负荷剂量降低心血管事件再发/优化介入治疗的抗血小板策略(CURRENT OASIS 7)

1.1  试验设计 

CURRENT OASIS 7入选25087例ST段抬高或非ST段抬高准备早期(24小时以内)进行介入干预的ASC患者,这些患者中80.8%有心电图改变,42%有心脏生化标志物的升高。研究采用了2×2设计,分别比较不同氯吡格雷的用药方案(双倍剂量组:600 mg负荷剂量之后150 mg/d连续7天,之后75 mg/d长期维持;标准剂量组:300 mg负荷剂量之后75 mg/d长期维持)和阿司匹林用药方案(高剂量组:300~325 mg/d;低剂量组:75~100 mg/d)在有效性和安全性之间的差异。有效性终点为30天内心血管死亡、心肌梗死或者卒中;30天内支架内血栓。安全性终点为CURRENT研究定义的主要/严重出血和心肌梗死时溶栓(TIMI)主要出血。并对接受PCI和未接受PCI亚组进行分析。在25087例患者中,有24769例(99%)接受了冠状动脉造影检查,其中70%接受了PCI(17 232例),这些患者按照上述标准研究方案随机分组接受不同的药物治疗,未接受PCI的患者中,接受冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass graft,CABG)的1809例患者用药2天,未接受CABG的无论是否有较严重冠脉病变均按照标准方案随机并给药治疗。

1.2试验结果

   (1)对于不同剂量阿司匹林的比较未显示显著性差异,无论患者是否接受PCI,两组间心血管死亡、心肌梗死、卒中复合终点或者支架内血栓的发生率均无显著差异。

   (2)无论是TIMI主要出血事件还是CURRENT研究定义的主要/严重出血事件也无统计学差异,不过胃肠道出血的风险在高剂量组较高(0.38%vs.0.24%,P=0.051)。

   (3)在总体研究人群中对于双倍剂量和标准剂量的氯吡格雷的比较显示,心血管死亡、心肌梗死或者卒中复合终点二者未见显著性差异,但是在PCI组,双倍剂量组较标准剂量组复合终点事件的风险降低了15%(HR=0.86,95%CI:0.74~0.99,P=0.036),这种风险的下降主要体现在心梗事件的减少(HR=0.78,95%CI:0.64~0.95,P=0.012)。

   (4)在安全性方面,双倍剂量组CURRENT定义的主要/严重出血的风险较高(HR分别为1.25和1.23),需要两个单位以上的输血也较多(HR=1.26),且都达到了统计学的显著性。不过TIMI主要出血、颅内出血或者致命性出血的风险两组间无差异。值得一提的是,30天内造影证实确定的支架内血栓的风险双倍剂量组较标准剂量组减少42%(HR=0.58,95%CI:0.42~0.79,P=0.001)。

   就上述结果,未发现术后应用更大剂量的阿司匹林(300~325 mg/d)可带来更多获益,而胃肠道出血的风险轻度增加。对于这些高危的接受早期介入干预的患者,在双倍剂量氯吡格雷负荷剂量维持一周后再减为常规维持剂量的方案,与现行的方案相比,可以显著减少近期(30天内)心肌梗死和支架内血栓的风险,但是要承担较高的出血风险,尽管不是颅内出血,也不是致命性的出血。以上述双倍剂量方案每治疗1000例患者,可减少心肌梗死6例,支架内血栓7例。

1.3      双倍剂量方案治疗效果良好 

研究人群平均年龄为61.4岁,其中女性占27.4%,糖尿病患者占23.4%,而既往卒中病史的有4.1%,围手术期应用血小板GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的有31.8%。上述数据表明安全性评估并不是在整体出血风险很低的患者群中获得的。入选的NSTE ACS患者从随机到冠脉造影的平均时间为3.4小时,在STEMI患者仅为0.5小时,患者中应用他汀类药物和β受体阻断剂的超过80%,应用血管紧张素转化酶抑制剂(angiotension converting enzyme inhibitors,ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blockers,ARB)的也达到了75.7%,另外31.8%的患者应用了血小板GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂,那么双倍剂量组进一步改善疗效的作用是在目前较好的标准治疗基础上获得的。

   双倍剂量方案之所以能够获得更好的治疗效果,其原因主要是两点:更快和更强。对于高危ACS需要尽快进行介入治疗的患者,应用更大的负荷剂量而获得更快抑制血小板的效应无疑是非常重要的。而介入术后早期由于血小板激活聚集的因素非常强(ACS本身导致的血小板激活以及介入治疗相关的内皮损伤、金属支架置入导致的血小板激活),因此早期(7天内)双倍的维持剂量,不仅可以更好的拮抗上述因素,还可以尽可能地对于那些对氯吡格雷反应差甚至不反应的患者获得更好的血小板抑制。这项研究可能对未来指南的制定具有重要意义。对于接受PCI的高危患者,双倍剂量方案有可能成为常规。

2  TRITON-TIMI38研究

   TRITON-TIMI38研究是在准备接受介入治疗的ACS患者中,比较新型二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)受体拮抗剂普拉格雷(60 mg负荷剂量,10 mg维持剂量)和氯吡格雷(300 mg负荷剂量,75 mg维持剂量)的研究。随访期平均14.5个月。其获得的有效性终点与CURRENT OASIS7类似,与氯吡格雷相比,普拉格雷将复合终点和支架内血栓的风险分别减少了19%和58%。但是普拉格雷组TIMI主要出血和致命性出血的风险都有显著增加。血小板抑制和患者终点事件的试验(PLATO)研究则是在ACS患者中比较另一种新型可逆的ADP受体拮抗剂替卡格雷(Ticagrelor)与氯吡格雷。随访期为1年。Ticagrelor不仅将复合终点减少了16%,而且将心血管死亡和心肌梗死分别减少了21%和16%。明确的支架内血栓减少了33%,同时出血风险并无显著增加。应用Ticagrelor的患者尿酸水平升高,更多发生气短和缓慢性心律失常,不过很少有因此停药的患者。Ticagrelor不象氯吡格雷需要代谢激活,因而起效更快更强。但是由于与ADP受体是可逆结合,所以需要每天2次用药。

   3项研究综合起来发现,抗栓治疗始终是一把双刃剑,其带来的获益需要通过减少血栓事件和不增加出血事件两方面来评价。在改善抗栓疗效的不懈努力中,这3项研究代表了3个不同的方向:

   (1)开发新的、更加有效而且安全的药物。

   (2)应用现有药物开发更加合理的治疗方案(包括新的剂量、新的组合等)。

   (3)根据患者对药物的反应(应用不同方法评价用药后患者血小板的功能),采取个体化治疗措施。这比识别药物“抵抗”进而进行干预的策略,更为宽泛而合理。因为需要识别的不仅仅是反应不佳而导致血栓风险著增加的患者,反应过度导致出血风险增加的患者同样值得关注。由于血小板功能检测的复杂性,所以目前虽然进行了大量的探索,而根据某个指标对患者进行个体化治疗的时机还不成熟。但是这一定是抗血小板治疗未来发展的方向。无论采取哪种策略,都需要遵循证据。而越来越丰富的证据也为医生和患者提供了更多的治疗选择,为获得更好的治疗效果提供了可能。


    2011/6/23 13:01:04     访问数:1028
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2011/8/12 21:56:55
严国胜:很好,学习了。
2011/6/29 20:10:23
张永华:拜读了
2011/6/26 16:28:32
吴奇志:拜读了
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