近期发表的有关高血压或高危者降压药物临床试验的启示

 关键字:降压药临床试验高血压结果研究一级预防二级预防

【摘要】通过回顾6个近期完成的、有74524例高血压患者/高危对象参与的降压药物随机研究(ACCOMPLISH、ADVANCE、HYVET、ONTARGET、PROFESS、TRANSCEND),发现在终点事件重叠的大型研究中存在对无显著意义或临界概率值的结果进行过度解释、把不能耐受或不依从研究的患者排除在外、把治疗效果不显著解释为作用一般、以及资料中缺乏血压测量的质控或随机后早期血压变化的信息等现象,值得关注。从临床角度来看,研究结果不能外推至与受试患者特征不同的对象,降压之外的心血管保护作用也很有限,双重抑制肾素-血管紧张素(RAS)系统仅适用于那些已经使用过其他联合药物治疗无效且单一RAS抑制剂不能较好控制血压的高危患者。现有证据并不支持对血压正常的患者进行降压治疗,也不支持应用RAS系统抑制剂预防脑卒中再发。鉴于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)预防心肌梗死的疗效优于血管紧张素II受体拮抗剂(ARB),因此对于能耐受的患者其仍是预防心血管事件的首选药物。有2项试验以新发糖尿病作为预设终点,结果发现与安慰剂相比,1000例患者接受ARB治疗1年仅可防止2例新发糖尿病。从试验设计来看,“大而简单”的临床试验概念应需要革新,临床研究更应关注那些能为患者带来更大获益的实际问题,而不是展示这些上市降压药物的非劣效性或强调寻求这些药物的降压以外的作用。
   HOPE和LIFE研究开启了新一类高血压随机临床试验。此类研究与以前的安慰剂对照试验不同,它引入了“大而简单”的概念,而且也为降压治疗确定了新的指证,如对60-80岁老年高血压患者的治疗建议。许多“大而简单”临床试验将肾素系统阻断剂作为预防心血管并发症的一种手段进行了研究。本文目的在于回顾近期发表的针对高血压或高危患者的临床试验的结果,评价它们是否适用于临床以及对未来试验设计的启示意义。本文回顾的研究不包括如下几类:试验结束后继续进行监测的研究、终点事件不包括微血管病变的试验、以中间指标或替代指标(如血压、血脑利钠肽激素、左室质量、尿白蛋白肌酐比)为终点事件的试验。
1 证据回顾
   我们回顾了6项试验,表1描述了这些试验的特征,随机分组患者共有74524名,从3845~25620名不等。尽管ONTARGET和TRANSCEND两个研究属于同一个项目,并不是独立开展的,但作为互补的两个研究仍进行单独回顾。ONTARGET研究的主要目标是确定ARB(替米沙坦)联合ACEI(雷米普利)在预防心血管和肾脏并发症方面是否优于单用雷米普利,检验替米沙坦是否至少与雷米普利等效。表1就ONTARGET的两个入选情况进行了说明。网络资料(http://hyper.ahajournals.org)提供了更为详细的关于研究的问题、方法、终点事件、结果等方面的信息。
2 高龄高血压患者试验(HYVET)
   HYVET不是个大而简单的试验,它是一个一级预防研究,旨在探讨高龄高血压患者(≥80岁)是否也应进行降压治疗。结果发现降压治疗可使致死性和非致死性卒中减少30%,致死性卒中减少39%,全因死亡减少21%,心血管死亡减少23%,心衰减少64%。在此之前,一项预试验和荟萃分析显示高龄患者降压治疗能够预防卒中,但会增加死亡率,而HYVET则消除了这种顾虑。临床医生在推广HYVET结果时应当认识到,该研究中11.8%的患者有心血管病史,而且排除了身体虚弱的高龄患者;入选患者用了6年时间,他们主要来自于东欧(55.8%)和中国(39.7%),而中位随访时间仅1.8年。因此高龄患者是否应当进行降压治疗仍是一个值得商榷的临床问题。为了避免1例死亡或1例卒中,分别需要49名和94名高龄患者治疗2年。虽然就预防而言,94例是一个可以接受的数字,假使卒中发生率低,这些数字可能会被高估。
3 收缩期高血压患者应用联合治疗避免心血管事件发生试验(ACCOMPLISH)
   欧洲和美国的指南建议单药联合使用作为降压治疗的初始选择。噻嗪类利尿剂是否应该包括在内还存在争议。ACCOMPLISH旨在评价血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂与二氢吡啶类钙通道阻滞剂(CCB)合用是否比ACE抑制剂+利尿剂更能减少心血管事件,结果发现贝那普利+氨氯地平组一级终点事件为552例(9.6%),贝那普利+氢氯噻嗪组为679例(11.8%),前者相对危险性减少19.6%(P<0.001),但绝对危险性仅下降了2.2%。
在ACCOMPLISH整个试验过程中,氨氯地平联合治疗组收缩压/舒张压仅较对照组低0.9mmHg、1.1mmHg(P<0.001),然而研究者认为有“降压之外”的获益。ACCOMPLISH报道中没有提供随机后前6个月随药物剂量逐渐增加血压变化的详细资料,事实上,纵使各组随后的血压水平比较相似,但早期的血压差值却可使Kaplan-Meier曲线在随机后不久就产生分离,致使血压较低的一组持续获益。其它需要注意的问题还有氢氯噻嗪的剂量和作用持续时间。氢氯噻嗪12.5~25.0mg/d的降压作用只有氯噻酮的一半。ALLHAT试验中氯噻酮的剂量是12.5~25.0mg/d,相当于氢氯噻嗪25.0~50.0mg/d;氯噻酮(血浆半衰期60小时)的作用时间长于氢氯噻嗪(半衰期8~12小时)。一项为期8周的随机交叉活性药物治疗试验显示,氯噻酮(从12.5mg/d强制加量至25.0mg/d)降低夜间收缩压(-13.5对-6.4mmHg;P=0.009)和24小时收缩压(-12.4对-7.4mmHg;P=0.054)的作用均强于氢氯噻嗪(从25.0mg/d强制加量至50.0mg/d)。氨氯地平的作用持续时间比氢氯噻嗪长,即使漏服1次仍可维持血压控制。因此氨氯地平组患者全天血压控制更好,即使初始时的药物调整没有引起组间诊室血压水平有较大差别,也可以很好地解释ACCOMPLISH的结果。
4 糖尿病治疗和血管保护行动:百普乐与达美康缓释片对照评估试验(ADVANCE)
   ADVANCE的主要目的是评价ACE抑制剂和利尿剂常规合用对2型糖尿病患者血管事件的影响,而不管起始血压水平或基础治疗如何(表1)。
与安慰剂组相比,接受活性药物治疗的患者平均收缩压下降5.6mmHg,舒张压下降2.2mmHg。治疗组一级终点(大血管加小血管)事件861例(15.5%),安慰剂组938例(16.8%),相对危险性降低了9%(P=0.04);大血管事件(危险比[HR]:0.92;P=0.16)和小血管事件(HR:0.91;P=0.16)的下降幅度相似,均未达到显著意义;全因死亡和冠心病事件的HRs分别为0.86(P=0.03)和0.86(P=0.02)。就绝对获益而言,为了预防1例血管事件、1例死亡或1例冠心病事件,分别需要66(95%可信限[CI]:34~1068)、79(95%CI:43~483)或75(95%CI:41-453)名患者治疗5年。
ADVANCE研究者们认为糖尿病患者常规使用培多普利和吲哒帕胺固定复方制剂可以减少死亡以及主要大血管或小血管并发症的危险性,不论起始血压水平或辅助治疗如何;他们推测,如果一半糖尿病人群可以见到试验中的疗效,那么5年将会避免100多万例死亡。鉴于上述原因,他们建议2型糖尿病患者常规采用该种治疗方法。这些推论当然不能接受,因为ADVANCE试验中两组患者收缩压差异大部分系因安慰剂组收缩压增高(从137升至140mmHg)而并非活性药物治疗组收缩压下降(从137降至136mmHg)所致。因此临床医生应当记住的是不是停止糖尿病患者的降压治疗,而是强化治疗直至血压达标。在ADVANCE试验入选期,患者根据负责医生的决定可以继续接受治疗,但不包括ACE抑制剂。服用其它ACE抑制剂的患者都换为培多普利2或4mg/d(开放标签),这种做法导致安慰剂组在入选期出现了血压升高的现象(参见文献14的图1)。此外,ADVANCE没有证明联合治疗比传统的逐渐增加降压药物剂量、换用其它药物或者联合使用不同类别药物获益更大。最后还有,为了预防1例事件所需治疗的患者人-年数的可信区间太宽。
5 卒中二级预防有效性试验(PRoFESS)
   PROFESS纳入了20,332名近期发生过缺血性卒中的患者,从卒中到随机的中位时间为15天,平均随访2.5年。结果显示,与安慰剂相比,替米沙坦使收缩压下降了3.8mmHg,舒张压下降了2.0mmHg(表1);替米沙坦组有880人再发卒中(8.7%),安慰剂组为934人(9.2%)(替米沙坦与安慰剂的HR为0.95;P=0.23);替米沙坦组有1367人(13.5%)发生主要心血管事件,安慰剂组为1463人(14.4%)(HR:0.94;P=0.11)对1141名随机后6个月再发卒中的患者进行分析后发现,卒中再发率减少了12%(95%CI:1%到22%:P=0.04)。
PRoFESS研究者认为患者发生卒中后不久进行随机可能是试验结果出现阴性的原因24,然而无论是卒中发生后10天内(0.92;P=0.19)还是以后(13.93;P=0.18)进行随机的患者,卒中再发率是相似的,交互作用的尸值为0.84。在2×2设计中,所有随机到替米沙坦或安慰剂的患者又接受了抗血小板药物26,尽管降压与抗血小板治疗的交互作用并不明显(P=0.35),但是PRoFESS研究者们指出基础治疗,包括47.4%的患者在入选期使用过他汀,可能是该试验降压组没有出现阳性结果的原因。PRoFESS未能证实ARBs在预防卒中方面有特别优势,因为缺血脑组织中的2型或4型血管紧张素受体未被阻断,它们激动后可能会促进侧支循环开放,并且提高神经元对缺氧的耐受性。
替米沙坦单独和与雷米普利联用的全球终点试验(ONTARGET)
ONTARGET纳入了冠心病、外周动脉病、脑血管病的高危患者或者具有终末器官损伤的糖尿病患者(表1),该试验有2个目的:证明替米沙坦不劣于雷米普利,以及评价替米沙坦与雷米普利联合治疗是否优于单用雷米普利。
6 替米沙坦与雷米普利比较的非劣效性
   与雷米普利相比,替米沙坦使收缩压/舒张压下降了0.9/0.6mmHg。雷米普利组有1412名患者出现了一级终点(16.5%),替米沙坦组为1423人(16.7%),HR为1.01(P=0.83)。CI上限(1.09)明显低于预定的非劣效性界值1.13(P=0.004;图1),CI下限(0.94)提示替米沙坦并不优于雷米普利。与雷米普利组相比,替米沙坦组咳嗽(1.1%对4.2%;P<0.001)和血管性水肿(0.1%对0.3%;P=0.01)的发生率较低,但是有低血压症状的患者较多(2.6%vs1.7%;P<0.001),而晕厥的发生率在两组中是一样的(0.2%)。
有些专家认为非劣效性研究不符合伦理学,因为它们没有为患者提供任何好处,并且无视患者意愿而为新药上市做商业宣传。这种研究的前提是新治疗措施可能具有某种优势,例如副作用较少。由于人们事先已经预知替米沙坦引起咳嗽或血管性水肿的发生率少于雷米普利,因此该试验不宜采用非劣效性研究。此外,非劣效性意味着人为设定一个界值(Δ)对试验药物和标准治疗进行比较,从而确定其可接受的劣效性,但是如何确定Δ尚无固定方法。ONTARGET将Δ设定在ACE抑制剂与安慰剂相比终点疗效的第40百分位(0.794),即安慰剂的风险是雷米普利的1.26倍;如果HR的单侧97.5%CI上限低于1.13(e[In(1.26)×0.5]),那么替米沙坦至少可以保留雷米普利一半的作用。《试验性研究报道的统一标准指南》建议采用双侧检验(图1),而单侧97.5%CI相当于双侧的95%CI,因此该项研究非劣效性检验的显著水平还存在缺陷。
7 替米沙坦联合雷米普利与单用雷米普利的比较
   与雷米普利组相比,联合治疗组的收缩压和舒张压分别下降了2.4mmHg和1.4mmHg。联合治疗组有1386患者出现了一级终点(16.3%,与单用雷米普利相比的HR为0.99;P=0.38),但是低血压症状(4.8%对1.7%;P<0.001)、晕厥(0.3%对0.2%;P=0.03)和肾功能不全(13.5%对10.2%;P<0.001)的发生率较高。与雷米普利组相比,替米沙坦组的总死亡率相似(HR:0.98;95%CI:0.90~1.07),而联合治疗组略高(HR:1.07;95%CI:0.98~1.16)。论文提到各种死亡原因均无显著差异,但未出示相关资料。肿瘤发生率是ONTARGET预设的二级终点,但其主要报告没有提供任何相关信息。然而Boehringer Ingelheim公司在2009年7月递交给美国食品药品管理局(FDA)的一份文件中称,雷米普利联合替米沙坦治疗组的恶性肿瘤发生率显著高于单用雷米普利(详细资料和参考文献见在线资料)。
8 肾脏终点和左室肥厚
   二级肾脏终点,包括透析或者血清肌酐翻倍,在替米沙坦组和雷米普利组是相似的(2.21%对2.03%;HR:1.09;P=0.42),而在联合治疗组发生率较高(2.49%;HR:1.24;P=0.038)。雷米普利组的肾小球滤过率估测值下降幅度低于替米沙坦组或联合治疗组(-2.82对-4.12或-6.11mL/min/1.73m2;P<0.0001);与雷米普利组尿白蛋肌酐比值(mg/mmol/L)在随机后的增加幅度相比,替米沙坦组(最后一次观测值对基线值:1.32对1.25;P=0.033)或联合治疗组(1.32对1.22;P=0.0028)较低。
23,165名患者在ONTARGET入选时检查了心电图(ECG),随机时左室肥厚的罹患率为12.5%,随访2年和5年时,替米沙坦组(比值比:0.92;P=0.07)和联合治疗组(比值比:0.93;P=0.12)的左室肥厚比例略少于雷米普利组,但是组间比较没有明显差异。一项亚组研究在基线和2年时对287名患者进行了磁共振成像(MRI)检查,结果与此相似,收缩压降低是左室质量改变的关键因素(P<0.0001)。
9 不耐受ACEI的心血管疾病患者应用替米沙坦的随机评价研究(TRANSCEND)
   入选了ONTARGET但不能耐受ACE抑制剂的患者参加了TRANSCEND。
10 TRANSCEND独立分析
   与安慰剂组相比,替米沙坦组收缩压,舒张压降低了4.0/2.2mmHg,但低血压症状发生率较高(0.98%对0.54%;P=0.049)。TRANSCEND的一级终点同ONTARGET,替米沙坦组发生了465例(15.7%),安慰剂组504例(17.0%)(HR:0.92;P=0.22);复合二级终点同HOPE,替米沙坦组发生了384例(13.0%),安慰剂组440例(14.8%)(HR:0.76;95%CI:0.76~1.00),未校正P值为0.048,校正后为0.068;一级复合终点事后分析同ADVANCE,替米沙坦组发生率低于安慰剂组(17.7%对19.8%;HR:0.89;P=0.049),并且替米沙坦具有预防心肌梗死的趋势(3.9%对5.0%;HR:0.79;P=0.059)。
   TRANSCEND入选期有5343患者的ECG存在左室肥厚(12.7%),替米沙坦组治疗2年和5年后的病变程度(分别为10.5%和9.9%)均轻于安慰剂组(分别为12.7%和12.8%),整个随访期的比值比是0.79(P=0.0017)。收缩压降低是左室肥厚发生或逆转的主要决定因素。
11 TRANSCEND和PROFESS联合分析
   TRANSCEND的研究者们在PRoFESS和TRANSCEND完成前对两个试验的结果进行了汇总分析(表2),共有26258名随机患者,一级(P=0.026)和二级(P=0.013)复合终点的显著意义均为临界状态。就绝对获益来讲,约1000名患者接受替米沙坦治疗1年可以预防3~4例复合事件;如果按时间段分析(表2),替米沙坦在两项试验的前6个月内都没有作用,但此后疗效显著。PRoFESS的报告认为事后分析的结果之所以这样是由于依从性差,而这个事后分析是在了解了Kaplan-Meier曲线后所做的(见参考文献24的图1)。全部结果分析采用时间一事件法,所有被随机的患者均纳入分析。因此,在随机后的6个月内,略早发生事件的患者从事件发生之时起被作为删失数据,在分析时被当作没有发生过事件来处理。仅在PRoFESS中,这种方法就使673名患者被排除在外,尽管他们在随机后的前6个月就再发卒中。
   总之,将这两项试验的结果联合分析不符合系统综述的原则。值的显著性是在浏览资料后采用时间分层分析方法才产生的。最后,PROFESS和TRANSCEND的结果表明替米沙坦对心血管病终点的预防作用并不比安慰剂好多少,从而对ONTARGET得出的的非劣效性结果提出了挑战。此外,替米沙坦组恶性肿瘤的发生率还比安慰剂组高24%(7.3%对6.0%;见在线资料)。
12 临床启示
   临床启示主要围绕6个方面:结果向普通高血压患者的推广性,在靶器官保护方面降压以外的益处,联合ACEI和ARB双重肾素系统抑制的使用,卒中再发、冠脉事件、新发糖尿病的预防。
12.1 推广性
   在费用可负担的情况下,为了减少阴性结果的可能性,最近发表的研究不仅要样本量足够大、内容简单,而且要有较高的事件发生率。因此研究者们入选了糖尿病、靶器官损害或既往有心血管病史的高危患者(表1),但在早期安慰剂对照试验和HYVET中这些患者都被排除在外。
   表1列出了经过筛选和随机的患者数量。PRoFESS没有提供筛选患者数量的信息;ADVANCE、ONTARGET研究和其他ACEI相关试验均排除了不能耐受ACEI和依从性差的患者;TRANSCEND研究入选的均是不耐受ACEI的患者,并且排除了对替米沙坦(80mg/d)依从性差或者出现不良反应的患者。显而易见,这些试验结果仅适用于那些与受试者特征相似的患者。
12.2降压以外的作用
   对于50岁以上的人而言,高血压是主要的心血管病危险因素。降压药通过干预这一危险指标使风险逆转,而且注定会从降压治疗中获益。血压与心血管并发症呈连续关系,没有阈值而言。大型前瞻性观察研究和随机临床试验的Meta回归分析表明,收缩压小幅度变化即能影响心血管预后,包括与血压密切相关的卒中,以及心肌梗死、心衰和左室肥厚。根据Meta回归分析,如果要证明CCB和ACEI这些新型降压药物在预防脑卒中或心肌梗死方面具有10%~15%降压以外的保护作用,则需要对150000~180000名随机患者随访3~5年。
   为了明确近期试验报道的风险比与根据收缩压差值预测的治疗效果到底有多大差距,我们采用2001发表的Meta回归方程对ACCOMPLISH、ADVANCE、PROFESS、ONTARGET和TRANSCEND进行了分析,终点包括HOPE定义的心血管死亡和心血管事件(心血管死亡+非致死性卒中+非致死性心肌梗死)、致死性和非致死性卒中(或者PRoFESS定义的卒中再发)以及致死性和非致死性心肌梗死。总的来说观察值和预测值没有明显差异(P≥0.10),说明血压小幅度下降足以解释预后结果;表3列出了危险性预测值与观察值的差别(P<0.10)。ADVANCE和PROFESS复合心血管终点的减少值低于预测值,部分原因为卒中或再发卒中降低较少;ONTARGET中的替米沙坦未能减少心肌梗死,而ACCOMPLISH中复合心血管终点的减少值高于根据收缩压差值得出的预测值。
12.3 肾素系统双重抑制
   ONTARGET研究中,ACEI和ARB双重抑制RAS系统除了使收缩压下降了2.4mmHg,并没有带来更好预后,反而增加了不良事件。这一结果与以前在左室功能障碍患者中对比联合ARB和ACEI与单用ACEI疗效的4项试验汇总结果一致。非糖尿病肾病患者ARB与ACEI联合治疗(COOPERATE)试验最近已被撤稿,不能再作为ACEI与ARB双重抑制RAS的证据(见在线资源)。ARB和肾素抑制剂(如阿利克仑)联合应用在硬终点方面是否会得到同样的令人失望的结果还有待于研究,目前仅针对高危患者的血压和软中间终点方面的结果是阳性的。总之,现有资料表明一定要慎用RAS双重抑制剂,仅适用于其他联合药物治疗无效且单一RAS抑制剂不能很好控制血压的高危患者。
12.4 预防再发脑卒中
   为了更好地解释PRoFESS的结果,我们汇总分析了10项试验(11组随机患者),方法学另有描述,结果表明降压治疗预防再发卒中的OR值为0.78(P=0.0007;图2),各项研究存在明显异质性。治疗药物中包含利尿剂的试验汇总后的OR为0.63(P<0.0001),而治疗以肾素系统抑制剂(包括阿替洛尔、培哚普利、雷米普利、坎地沙坦或替米沙坦)为主的试验汇总的OR值仅为0.93(P=0.086)。加权收缩压下降幅度,在4项涉及利尿剂的研究中平均为9.6mmHg,在6项有关RAS抑制剂的研究2416中平均为4.0mmHg,全部研究汇总的结果显示平均值为5.1mmHg(图2)。Meta回归分析表明,再发脑卒中的危险与血压下降的加权相关系数为-0.57(P=0.067),因此利尿剂与RAS抑制剂在预防脑卒中方面的明显差异(P<0.0001)可能与利尿剂降压作用更强有关。
   与某些指南的建议不同,上述结果不支持使用RAS抑制剂预防脑卒中再发。另外,由于目前研究结果并不一致,因此也不推荐尽管有脑卒中病史但目前血压正常的患者接受降压治疗。PROFESS有6822例患者入选时收缩压≤135mmHg,药物治疗组与安慰剂组相比再发卒中的比值比为1.04(95%CI:0.87~1.25;P=0.63);与此相似,TRANSCEND中有1955例患者在入选时收缩压≤133mmHg,他们接受降压治疗后在一级和二级复合终点方面并无获益;但在卒中后降压治疗研究(PATS)中,913例患者随机血压<140/90mmHg,吲哒帕胺治疗后再发卒中的危险性减少了50%(95%CI:-74~-4:P=0.03)。
12.5 预防冠脉事件
   TRANSCEND和ONTARGET研究者声称这两项试验有助于消除ARB不能减少心肌梗死的顾虑;但TRANSCEND(与安慰剂相比的HR:0.79;95%CI:0.62~1.01;P=0.059)和ONTARGET(与雷米普利相比的HR:1.07;95%CI:0.94~1.22;估计的P=0.31;参见表3)的实际结果并非如此。多项试验表明ARB防止冠脉并发症的作用可能不如安慰剂、β受体阻滞剂(阿替洛尔)、利尿剂或CCB(氨氯地平)。一项系统回顾对26项有关ACEI和ARB与安慰剂或其他药物比较的试验进行分析后发现,两种肾素系统抑制剂预防心肌梗死的疗效与降压作用有关,但是ACEI明显具有降压以外的保护作用,而ARB则否(9%对-8%;P=0.002)。目前尚无ACEI和ARB在心肌梗死一级预防方面的头对头研究资料,因此高血压或高危者如果能耐受ACEI,仍然应当作为首选来保护心血管。
12.6 预防糖尿病
   一项网络Meta分析评价了各类降压药物作为初始治疗时新发糖尿病发生率(图3),与利尿剂相比,安慰剂的OR为0.77(P=0.009),β受体阻滞剂为0.90(P=0.30),CCB为0.75(P=0.002),ACEI为0.67(P<0.0001),ARB为0.57(P<0.0001)。一项高血压患者前瞻性观察研究(中位随访时间:6年)显示,在前期治疗并不引起混杂的患者中,新发糖尿病和基线时已有糖尿病具有相似的心血管危险性;然而ALLHAT(随访4.9年)、VALUE(4.2年)和ASCOT(5.5年)都未发现新发糖尿病的危险性明显升高。假设老药治疗5年的绝对危险性约为10%,新药的相对益处约为30%,那么新药治疗约1000名患者1年可以避免约6例医源性糖尿病。对于这个结果应当慎重解释,因为该项Meta分析纳入的大多数试验都没把新发糖尿病作为预设终点,随访期相对较短,而且某些试验是以利尿剂或β受体阻滞剂为参比对象的。
   PROFESS和TRANSCEND将糖尿病预设为二级终点,参比对象是安慰剂。在PROFESS中,替米沙坦组随机后新发糖尿病的患者为125/7360(1.70%),安慰剂组为151/7283(2.08%)(HR:0.82;95%CI:0.65~1.04;P=0.10);在TRANSCEND中,替米沙坦组临床诊断新发糖尿病的患者为209/1895(11.0%),安慰剂组为245/1913(12.8%)(HR:0.85;95%CI:0.71~1.02;P=0.081)。根据PROFESS和TRANSCEND结果推测,与对代谢影响中性的药物(安慰剂)相比,1000例患者接受ARB治疗1年仅可防止2例新发糖尿病。然而这两项试验新发糖尿病的HR都包括1,不能排除替米沙坦缺乏预防医源性糖尿病的可能。在DREAM试验中,雷米普利≤15mg/d与安慰剂相比并不减少空腹血糖受损患者的糖尿病发生率。因此最近试验证据没有改变曾在2005年一篇综述中提到的的结论,即当前没有一种(降压)药物可用于预防糖尿病。
12.7 展望
   如果研究报告不可用、不可及,则不可能对临床医生和患者提供帮助。制定《试验性研究报道的统一标准》的专家们应当重新思考在新的指南中与感兴趣的结果相关的目标危险因素有怎么样的改变方可允许报告,尤其是关于降压之外靶器官保护的的研究,血压有怎么样的改变方可允许报告。是象LIFE研究那样采用最后一次能随访到的血压或事件发生前的血压与基线水平进行比较的组间差值,还是每位患者所有的血压测量值?事实上,事件发生前即刻测量的血压值可能会受即将发生的终点事件影响。如何才能避免临床试验早期的血压变化被大量的图表掩盖?图3的VALUE报告、图2的ADVANCE文章均是提供完整信息研究报告的范例。所有关于降压外作用的试验均未报告血压测量的质量问题,HYVET研究发现血压记录存在数字和数值偏选,因此撤消了不能达到最低质量标准的某些中心。今后的试验设计中可能会开发和使用更准确的血压测量技术,例如尽量减少医院环境的白大衣效应且无观察者偏倚,或者将自测血压与远程监测相结合。
   《试验性研究报道的统一标准》要求解释临床试验产生各种偏倚或误差的原因、结果多样性的相关危险以及研究结果的可推广性(外在效度)。如果不同的利益相关者,如药物生产商,将自身价值观掺加到到临床试验的设计和结果的解释中,将会产生明显的偏倚;而且主办者和研究人员也容易倾向于他们最想得到的结果。过度解释大型试验中复合终点无显著意义的结果或处于临界的P值,将研究结果推广至与入选标准不同的人群,把疗效不显著解释为作用一般,均有悖于《试验性研究报道的统一标准》。临床医生有可能在读了这些“小受益而大效果”的结果后改变他们的处方,这样患者未必能得到最有效的治疗。
   最近Califf等人对如何增加临床研究的透明度以及如何协调商业和社会的利益提出了一些建议,此外他们建议应当将临床试验的主数据库及其统计学资料存放在非营利性研究机构,该机构的首要任务是为公众利益服务,而不是给股东返利。也许现在是改变大而简单临床试验观念的时候了,真正的目的为改变患者的医疗现状,而不是证明某种降压药物的优劣效性或其他辅助作用。
13 致谢
   特别感谢Sandra Covens和Ya Zhu在文献检索和文献管理方面给予的支持。
表1 各试验的特征
特征 ACCOMPLISH ADVANCE HYVET ONTARGET ONTARGET PRoFESS TRANSCEND
文献 8-12 13-15 16-19 20-22 20-22 23-26 20,27
临床试验编号 NCT00170950 NCT00145925 NCT00122811 NCT00153101 NCT00153101 NCT00153062 NCT00153101
设计
盲法 双盲 双盲 双盲 双盲 双盲 双盲 双盲
主要终点 CVM+MI+A+RCA+S CVM+MI+S+MICVE FS+S CVM+MI+S+HF CVM+MI+S+HF FS+S CVM+MI+S+HF
样本估计
预测/观察的终点 1642/1231 2700/1799 420/120 3058/2835 3051/2798 2170/1814 1281/969
预测的RRR,% 15 16 35 0 13 25 19
α/β水平 0.05/0.90 0.05/0.90 0.01/0.90 0.025/0.89* 0.05/0.93* 0.05/0.99 0.05/0.94
随机患者数 11506 11140 3845 17118 17078 20332 5926
对照/干预 5762/5744 5571/5569 1912/1933 8576/8542 8576/8502 10186/10146 2972/2954
筛选 13782 12877 4761 29019 29019 ... 6666
退出/失访 1754/... 2916/15 1295/17 1059/34♀ 1599/34♀ 3687♂/125 1334/18
研究用药
对照(mg/d)§ 苯那普利+HCTZ(40+12.5到25.0) 安慰剂 安慰剂 雷米普利(10) 雷米普利(10) 安慰剂 安慰剂
干预(mg/d)§ 苯那普利+氨氯地平(40+5到10) 培哚普利+吲哒帕胺(2到4+0.625到1250) 吲哒帕胺\培哚普利(1.5\2到4) 替米沙坦(80) 雷米普利+替米沙坦(10+80) 替米沙坦(80) 替米沙坦(80)
患者特征均数
年龄,岁 68 66 83 66 66 66 67
入选时SBP/DBPmmHg 145/80 145/81 173/91 142/82 142/82 144/84 141/70
SBP/DBP的变化,mmHg|| 0.9/1.1 5.6/2.2 15.0/6.1 0.9/0.6 2.4/1.4 3.8/2.0 4.0/2.2
体质量指数,kg/m2 31.0 28.0 24.7 28.1 28.1 26.8 28.1
血肌酐,mg/dL 1.0 1.0 1.0 1.1 1.1 ... 1.0
血糖,mg/dL 127 153 ... 121 121 ... 117
血胆固醇,mg/dL 184 201 205 189 191 ... 197
患者特征的构成比
女性 39.5 42.5 60.5 26.8 26.8 36.0 43.0
入选时高血压(接受治疗) 100.0(97.2) 100.0(68.7) 100.0(64.7) 68.8(...) 68.8(...) 74.0(...) 76.4(...)
目前吸烟 11.3 15.1 6.5 12.4 12.7 21.2 9.8
心肌梗死 23.5 12.0 3.1 48.9 48.8 6.7 46.3
冠脉重建 35.8 ... ... 51.3 51.0 ... 45.0
卒中 13.1 9.2 6.8 20.8 21.0I 100.0 22.0
糖尿病 60.4 100.0 6.8 37.3 37.3 28.2 35.7
肾脏病# 6.1 29.3 ... 10.8 10.9 ... 9.4
平均或中位随访年 6.1 29.3 ... 10.8 10.9 ... 9.4

   HCTZ,氢氯噻嗪;RRR,相对危险下降;SBP/DBP,收缩压/舒张压;...,发表资料中未提供信息。终点事件:A,心绞痛:CVM,心血管死亡;FS,致死性卒中;HF,心衰;MI,非致死性心肌梗死:MICVE,微血管事件;S,非致死性卒中;RCA,心脏骤停复苏。主要MICVE,在ADVANCE研究中,指新发或恶化的肾脏病(大量白蛋白尿(>300mg/g(肌酐)),肌酐翻倍,达到2.26mg/dL(200mol/L),需要肾移植,或肾脏病死亡)或视网膜病(增殖性视网膜病,黄斑水肿,糖尿病相关的失盲,视网膜光凝治疗)。换算:血肌酐转换为μmol/L,乘88.4;血糖转换为mmol/L,乘0.05551;胆固醇转换为mmol/L,乘0.02586。
   *数据为单侧非劣效性检验的P值(替米沙坦对雷米普利)和双侧有效性检验的P值(替米沙坦+雷米普利对单用雷米普利)。
   ♀除43名ONTARGET研究的患者外,余均被随访到研究结束或出现主要事件。
   ♂数据为2年随访中总共14842名患者中脱落的例数。
   §+表示联合治疗,\表示加用第二种研究用降压药。
|  |数据为接受治疗者调整基线后的血压差异(对照组减去干预组)。
   I数据包括一过性脑缺血。
   #肾脏病的定义:ACCOMPLISH,女性血肌酐>1.5mg/dL(133μm/L),男性>1.7mg/dL(150μmol/L),或有大量白蛋白尿(>300mg/g(肌酐)或在使用ACEI或醛固酮受体拮抗剂时>200mg/g(肌酐));ADVANCE,大量蛋白尿(>300mg/g(肌酐))或微量蛋白尿(30-300mg/g(肌酐));ONTARGET、PRoFESS、TRANSCEND,微量蛋白尿(30-300mg/g(肌酐))。
表2 TRANSCEND与PROFESS联合分析
终点/试验 安慰剂组,n/N(%) 替米沙坦,n/N(%) OR(95%CI) P
心血管病死亡、心肌梗死、卒中、心衰住院
PRoFESS24 1463/10186(14.4) 1367/10146(13.5) 0.93(0.86to1.01) 0.067
TRANSCEND27 504/2972(17.0) 465/2954(15.7) 0.91(0.80to1.05) 0.205
联合 1967/13158(14.9) 1832/13100(14.0) 0.93(0.86to0.99) 0.026
联合资料≤6月 492/13158(3.7) 546/13100(4.2) 1.12(0.99to1.27) 0.075
联合资料>6月 1475/12575(11.7) 1286/12484(10.3) 0.86(0.80to0.94) <0.001
终点/试验
心血管病死亡、心肌梗死、卒中
PRoFESS24 1377/10186(13.5) 1289/10146(12.7) 0.93(0.86to1.01) 0.086
TRANSCEND27 440/2972(14.8) 384/2954(13.0) 0.86(0.74to1.00) 0.045
联合 1817/13158(13.8) 1673/13100(12.8) 0.91(0.85to0.98) 0.013
联合资料≤6月 450/13158(3.4) 502/13100(3.8) 1.13(0.99to1.28) 0.074
联合资料>6月 1367/12616(10.8) 1171/12526(9.3) 0.85(0.78to0.92) <0.001

数据为事件数,随机数(%)。此表引自文献27,被授权重作。
表3 降压治疗试验根据组间收缩压差别预测和观察到的比值比(Odds Ratio,OR)
结果 试验 患者数(n) 事件(n[%]) SBP*(mmHg) 观察的OR(95%CI)♀ 预测的OR(95%CI)♂ P§
CVM TRANSCEND27 5926 450(7.6) 4.0 1.03(0.85to1.24) 0.83(0.73to0.95) 0.066
CVE ACCOMPLISH12 11.506 652(5.7) 0.9 0.79(0.68to0.92) 0.93(0.85to1.02) 0.070
CVE ADVANCE14 11.140 1000(9.0) 5.6 0.92(0.81to1.04) 0.74(0.67to0.81) 0.007
CVE PRoFESS24 20.332 2666(13.1) 3.8 0.94(0.87to1.02) 0.80(0.74to0.86) 0.004
CVE ONTARGET/combination21 17.078 2400(14.1) 2.4 1.00(0.93to1.09) 0.88(0.81to0.95) 0.025
CVA ADVANCE14 11.140 433(3.9) 5.6 0.98(0.81to1.18) 0.68(0.62to0.75) 0.0007
CVA PRoFESS24 20.332 1814(8.9) 3.8 0.95(0.86to1.04) 0.74(0.63to0.87) 0.009
MI ONTARGET/telmisartan)21 17.118 853(5.0) 0.9 1.07(0.94to1.22) 0.93(0.85to1.02) 0.084
MI ONTARGET/combination21 11.140 851(7.6) 2.4 1.08(0.94to1.23) 0.89(0.77to1.03) 0.056
   表中包括了特定的结果,与事件相关的OR值(观察的与预测的)差异的显著性为<0.10。测试的终点包括心血管病死亡(CVM)和心血管事件(CVE),由心血管病死亡、非致死性卒中和非致死性心肌梗死(在HOPE试验中为一级终点),致死性和非致死性卒中或卒中再发(CVA),致死和非致死性心肌梗死(MI)组成。试验名缩写见正文。ONTARGET/telmisartan和ONTARGET/combination
   参见雷米普利与单用替米沙坦比较,或与雷米普利联合替米沙坦比较。
   *:SBP示收缩压差异(实验组减去对照组),定义如表1。
   ♀:数值为观察的风险及95%CI(实验组/对照组)。
   ♂:数值为Meta回归分析预测的比值比(95%CI)。
   §:数值为比值比差异(观察的与预测的)的显著性。

   A,ONTARGET研究一级结果和主要的二级结果的相对危险。一级组合结果为心血管死亡、心肌梗死、卒中、心衰住院;主要的二级结果为心血管死亡、心肌梗死、卒中,这些在HOPE研究中作为一级结果。与非劣效界值比较取单侧P值。本图引自参考文献,被授权许可重印。
   B,非劣效性研究中的可能情形。阴影区域代表劣效区域。误差线代表双侧95%可信区间(CI)。A,如果CI全部位于0的左侧,说明新的治疗有优效。B和C,如果CI位于Δ的左侧,而且包括0,说明新的治疗非劣效,但无优效。D,如果CI全部位于Δ的左侧,0的右侧,说明新的治疗按照规定的界值来说非劣效,但按照治疗无差异应被除外的观点来说应为劣效。这种情况可见于非劣效性界值太宽。E,如果CI包括Δ和0,说明差异没有显著性,但非劣效性不确定。F,如果CI全部位于Δ的右侧,说明新的治疗劣效。本图引自参考文献49,被授权许可重印。
   实心方块代表各试验的OR,大小和方差的倒数成比例。水平线代表95%的可信区间,菱形代表合计。如为同质性,合并的估计用随机模型计算;如为异质性,用固定模型计算。点状垂线代表所有试验合并后效果大小的点估计的位置。TIA为一过性脑缺血。BP和ΔBP代表随机时的平均血压和结束时两组间血压差异。各试验如下:Carter's tria164:the Hypertension-Stroke Cooperative Study (HSCG)65;the Dutch TIA Tria168;the Tenormin After Stroke Trial(TEST)69;the Poststroke Antihypertensive Treatment Study(PATS)66;the Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study67-Monotherapy(PROGRESS/Per)and combined therapy(PROGRESS/Com)arms;the HOPE study70;Study on Cognition and Prognosis in the Elderly(SCOPE)71;the Felodipine Event Reduction Study (FEVER)72;and the PRoFESS tria124。Carter试验64中,随机时的血压为入选时的收缩压和舒张压分别加10mmHg和5mmHg。本图引自参考文献73,被授权许可重做。

   初始治疗为利尿剂的作为参照(OR:1.00)。方块的大小(代表每类抗高血压药的点估计)与新发糖尿病患者数成比例。水平线代表95%CI。OR整体位于垂线左侧提示相对于利尿剂而言有保护作用。ARB:血管紧张素受体拮抗剂,ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂;CCB:钙通道阻滞剂;β blocker:β受体阻滞剂;Diuretic:利尿剂。单独配对比较未达到显著性(利尿剂与β受体阻滞剂,P=0.30;安慰剂与CCB,P=0.72;ACEI与ARB,P=0.16)。本图引自参考文献78,被授权许可重做。
    2011/6/19 10:10:54     访问数:1795
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