从当前降压治疗策略——解析ARB/利尿剂联合治疗的价值

优化降压治疗策略旨在提高降压达标率,兼顾减少不良反应和提高服药依从性,使患者获得降压治疗的最大益处。随着临床经验与循证证据的不断积累,联合治疗成为高血压治疗模式中最重要的组成部分。不同联合用药方案由于配伍成分不同,降压疗效、靶器官保护作用和耐受性存在明显差异,因此,治疗地位和适用人群也不尽相同。对于临床广泛应用的血管紧张素受体阻滞剂(ARB)/利尿剂联合治疗方案而言,有许多值得深入探究之处,本文将从多个角度

来解析ARB/利尿剂联合治疗的价值。

ARB/利尿剂降压联合治疗的优选方案

2010年4月,美国高血压学会(ASH)正式发表了《联合应用降药物意见书》(以下简称“意见书”),对各类降压药物之间不同组合方式的疗效与安全性进行了重新评估,并将各种联合治疗方案归纳为3类,即优选方案、二线方案和不推荐常规应用的方案。

意见书指出,75%以上的患者需要联合用药才能使血压达标,因此联合用药是提高达标率的重要手段。不同联合用药方案的降压效果、靶器官保护作用及耐受性可能存在明显差异,因此其临床地位有所不同。包括ARB/利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/利尿剂、ACEI/钙通道阻滞剂(CCB)和ARB/CCB在内的4种组合可以显著增强降压作用,并减少不良反应的发生,且其降压效果和靶器官保护作用已被近年来陆续揭晓的多项随机临床试验所证实,故可作

为需要联合用药的高血压患者的首选方案。

意见书还指出,高血压是一种终身性疾病,需要长期治疗并持久达标,以最大程度降低其危害性,因此须重点关注药物治疗依从性。单片联合制剂简化了治疗方案,有助于患者长期坚持治疗,应优先选用。

循证50年利尿剂价值历久弥新

在意见书推荐的4种优选联合治疗方案中,有2种方案涉及利尿剂,足见其在联合治疗中的

价值。利尿剂问世半个多世纪,曾是治疗高血压的主流药物,至今仍被美国、欧洲和中国等颁布的高血压防治指南作为一线抗高血压药物。由于新药层出不穷,加之大剂量利尿剂对糖脂代谢产生的不利影响,利尿剂的临床应用受到制约。自去年《新英格兰医学杂志》发表有关利尿剂的综述后,人们开始对其价值进行重新审视。

以利尿剂中应用最广泛的噻嗪类利尿剂为例,50余年的临床应用为该药积累了丰富的循证证据,从早期的SHEP、CAPPP、NORDIL、STOP-2研究,到新近的INSIGHT、ALLHAT、ADVANCE、

HYVET、PROGRESS 研究等,这些临床试验均证明了利尿剂治疗高血压和减少心脑血管疾病终点事件的作用,奠定了噻嗪类利尿剂在高血压治疗中难以取代的地位。

值得强调的是,利尿剂的有效性和安全性与其剂量密切相关。一项入选8项随机临床试验

(RCT)的荟萃分析显示,小剂量利尿剂能降低冠心病风险28%;另一项入选11 项RCT 的荟萃分

析则表明,大剂量利尿剂升高冠心病风险1% 。近期发表的ACCOMPLISH研究进一步证实,小剂量氢氯噻嗪(HCTZ)与ACEI的初始联合治疗能将血压达标率从基线的37.2%提升至72.4%。这些证据为小剂量利尿剂的临床应用提供了证据,也推动了其与肾素血管紧张素系统(RAS)抑制剂联合治疗策略的确立。

ARB/HCTZ机制互补,优势人群获益明显

ARB与小剂量HCTZ在机制方面存在互补作用,能进一步增强降压疗效,并减少不良反应,对

部分人群尤为适用。

涵盖两种血压调节机制人体血压调节分为神经内分泌机制和容量机制两种,前者通过交感神经系统和RAS来调节,后者通过对水钠潴留和血管阻力大小来调节,ARB和HCTZ分别作用于两种机制,血压调节效果更佳。

双重排钠扩血管、强效降压HCTZ作用于肾脏远曲小管从而显著抑制钠重吸收,并增加尿量及尿钠排出,减少血容量和心脏每搏血量;ARB通过抑制醛固酮释放,亦可排钠保钾,从而减少血容量。故ARB/HCTZ联合具有双重排钠减少血容量的作用。此外,ARB/HCTZ还可通过不同机制扩张血管来协同降压(图1)。一方面,ARB能通过阻断血管紧张素Ⅱ与AT1受体结合来松弛血管平滑肌、扩张血管,另一方面,HCTZ能降低血管平滑肌内Na+浓度,并通过Na+-Ca2+交换机制,使细胞内Ca2+减少,从而降低血管平滑肌对缩血管物质的反应。此外,HCTZ还可下调AT1受体,

增强血管对ARB的敏感性,使外周血管阻力明显减小。

减少低血钾引发的不良反应HCTZ的不良反应主要为糖脂代谢异常、血电解质紊乱、血尿酸水平升高,多数不良反应与用药后低血钾相关,而ARB/HCTZ可通过ARB来阻断RAS,抑制醛固酮分泌,从而减少尿钾排出,降低低血钾发生率,从而减少由其引发的不良反应。此外,HCTZ的不良反应与剂量高度相关,每日12.5 mg HCTZ对于血钾的影响可以基本被ARB所抵消。

优势人群获益更多基于ARB/HCTZ的上述作用机制,大多数高血压患者均可从该药治疗中获

益,下列优势人群尤甚(图2):①摄盐量较多/盐敏感性高血压;②高血压伴容量负荷增加(水钠潴留);③老年/单纯收缩期高血压(ISH);④高血压合并糖尿病;⑤高血压合并肥胖

(代谢综合征);⑥难治性高血压。ARB/HCTZ 机制互补,优势人群获益明显

厄贝沙坦/HCTZ 单片联合制剂更胜一筹

ARB/HCTZ单片联合制剂已成为临床上常用且有效的联合治疗方案之一,安博诺(厄贝沙坦/

HCTZ单片联合制剂)就是其中的典型代表。

达标率高、多人群获益一项前瞻性、开放式研究(INCLUSIVE)表明,HCTZ单药治疗血压不能控制的高血压患者经厄贝沙坦300 mg/HCTZ 25 mg治疗后,77%的患者收缩压(SBP)达标,83%舒张压(DBP)达标。分析不同人群后发现,即使合并代谢综合征、2型糖尿病以及老年高血压患者,DBP达标率也能达到77%、63%和96%(图3)。

中国人群达标率更高、安全耐受我国一项多中心、开放、单一治疗组研究入选968例轻、中度高血压患者,治疗第1周时,厄贝沙坦/HCTZ单片联合制剂组患者SBP/DBP较基线平均降低12/9 mmHg;治疗第8周时,SBP/DBP平均降低22/16 mmHg,DBP 达标率高达94%(图3)。更值得一提的是,厄贝沙坦/HCTZ单片联合制剂的不良反应发生率与安慰剂相当,低血钾发生率仅0.4%。

长期达标、提高依从性一项包含5项研究的汇总分析共纳入1006 例坐位舒张压(SeDBP)为

95~110 mmHg的高血压患者,给予厄贝沙坦75 mg/d起始治疗(其中一项研究从150 mg/d起始),逐渐增量至300 mg/d,若SeDBP 谷值无法达到90 mmHg则首先加用HCTZ。随访6、12、24个月后,血压达标率分别为80%、83%和80%~83%,提示厄贝沙坦/HCTZ单片联合制剂可持久达标,显著提高降压治疗依从性。

观点精粹

联合治疗是高血压治疗的主要方式,小剂量利尿剂在联合治疗中具有重要价值。ARB联合利尿剂在降压机制方面具有独特优势,能增加降压疗效并减少不良反应,是ASH最新指南推荐的优选方案。厄贝沙坦/HCTZ是ARB/利尿剂中的代表药物,其降压疗效强而持久,能提高降压达标率并缩短达标时间,加之该药安全性佳,不良反应少,可作为ARB/利尿剂联合治疗中的优选。


    2011/6/16 16:46:18     访问数:1306
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2011/9/23 22:10:58
张峰:好好学习
2011/9/21 17:04:20
张永华:学习了
2011/8/2 23:14:32
陈弘:知道了
2011/8/2 16:11:59
梁治中:very good
2011/7/28 21:53:44
曲叶玲:很好的药物。
2011/7/6 18:21:44
张永华:再次学习了
2011/6/22 17:10:44
张永华:拜读了。
2011/6/22 17:04:02
王仁友:verygood
2011/6/18 15:48:26
吴奇志:拜读了
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