硫化氢、同型半胱氨酸及半胱氨酸与脑梗死

作者:刘春风[1] 刘春风[1] 
单位:苏州大学附属第二医院[1]
  关键词:硫化氢  同型半胱氨酸  半胱氨酸  脑梗死  刘春风

   硫化氢(hydrogen sulfide, H2S)过去一直认为是一种污染环境的毒性气体,但近几年的研究发现H2S是一种具有多种生理学功能的气体信号分子,目前一些初步的研究认为H2S和脑梗死具有一定的相关性。而同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)早在1975年就被认为是动脉粥样硬化及心脑血管疾病的一个独立的危险因素,近些年来随着基础和临床研究的不断深入,脑梗死患者的血浆同型半胱氨酸水平越来越受到大家关注。半胱氨酸(cysteine, Cys)是体内的一种非必需氨基酸,是蛋氨酸代谢过程中的一个中间产物,近几年来的研究发现体内半胱氨酸水平和急性脑梗死存在一定的相关性;半胱氨酸在体内主要通过Hcy代谢产生,而半胱氨酸又是合成H2S的最主要底物,同型半胱氨酸、半胱氨酸及硫化氢都和脑梗死相关,同时三者在代谢过程中紧密相连,也许三者之间相互影响而参与了脑梗死的发生发展,下面我们就总结一下近一些年来的研究结果。
1 硫化氢和脑梗死
   硫化氢(H2S, 分子量34.08), 是一种具有刺激性臭鸡蛋味的无色、水溶性气体。在高浓度(>500ppm)时,H2S能迅速造成意识丧失及呼吸停止。因此,H2S中毒经常造成死亡。但是,最近一系列的文献报道低浓度的H2S具有调节哺乳动物的一系列生理及病理过程的功能。H2S主要是由Cys和Hcy在CBS和胱硫醚裂解酶(CSE)作用下生成的。合成酶的分布具有组织差异性。总体而说,CBS高表达于中枢神经系统(CNS),而CSE则主要在心血管系统中表达。因此,近年来H2S被认为是一种重要的内源性信号分子,并且与一氧化氮(NO)和一氧化碳(CO)并称为“气体递质”。
   研究表明H2S具有促进和提高N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)介导的长时程增强效应(LTP)的形成。越来越多的研究还发现,H2S与CNS疾病如:癫痫,脑卒中,唐氏综合症、AD和PD的发病都密切相关。早在2006年,Peter TH等在一个小样本临床研究中发现,血浆中高Cys水平会导致急性脑卒中患者中风三个月后愈后不良。该研究小组进一步发现腹腔途径注射的Cys能增加中脑动脉闭塞的大鼠梗死面积,Cys的这种作用能被NaHS所模拟,也能够被CBS抑制剂AOAA所逆转,这提示着H2S也可能与这种作用有关。目前已发现的MK-801—一种NMDA受体阻断剂,能逆转Cys或NaHS引起的梗死面积的增加有力证明了这一点。鉴于H2S能够促进NMDA的功能,可能由此提高了局部缺血引发的兴奋性中毒。但是该研究中, NaHS模拟Cys的复合效应,剂量为0.18mmol/kg, 这是已报道的NaHS LD50的60%。换言之,高浓度H2S会加剧大鼠中脑动脉闭塞模型的组织损伤。
   更为重要的是,在MCAO模型形成前使用H2S抑制剂(AOAA和羟胺、β-氰丙氨酸、DL-炔丙基甘氨酸)预处理能减少梗死面积,这也提示H2S水平的增高能加剧组织损伤。基于以上这些发现,抑制H2S的合成可能可以作为脑卒中治疗的新的手段。
   然而,2011年,最新的一个研究提示外源性的H2S对于大鼠的全脑缺血模型具有保护作用,腹腔注射给予NaHS(5.6mg/kg/天)能够改善全脑缺血大鼠的空间学习及记忆障碍,能够增强海马的突触可塑性,减轻椎体细胞的水肿,同时能够增加海马CA1区生长相关蛋白43(GAP-43)表达的增加。
   目前的结果对于H2S对缺血性脑损伤是保护还是损伤作用仍然不清楚,还需要解决一系列存在的问题:NaHS给药时有效但不致命的剂量;使用的抑制剂存在非特异性作用靶点,可能诱发与H2S不相关的作用;脑卒中和内源性H2S水平的增高之间的因果关系未来仍需要深入研究。此外,在SH-SY5Y细胞中予以OGD诱导缺氧缺糖模型及Na2S2O4 诱导缺氧模型,发现NaHS(10-100µM)能通过激活KATP离子通道而抵抗缺氧性损伤,从而起到保护神经元的作用。这些研究有力地证明H2S与缺血性脑卒中的发病机制有关。从现有的研究结果,初步推测可能是生理性水平的H2S对缺氧诱导的细胞损伤产生保护作用,而脑卒中时过量产生的H2S却过度激活NMDA受体从而造成兴奋性中毒,加剧神经细胞的死亡。因此,H2S在缺血性脑卒中的确切的病理生理调节作用,以及其合成酶抑制剂是否能作为脑卒中治疗的可行性措施仍待研究。另外,H2S预处理及后处理对心血管的保护作用已基本得到公认,但脑卒中时是否也存在类似的作用将来也值得深入研究。
2 同型半胱氨酸和脑梗死
   同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是血液中的一种含硫氨基酸,在蛋氨酸的分解代谢过程中形成,主要经过肝脏及肾脏代谢。蛋氨酸和ATP在腺苷转移酶作用下生成S-腺苷同型半胱氨酸(SAH),进一步脱去腺苷即生成Hcy。Hcy生成后在体内主要有三条代谢途径:(1) 转硫化途径:Hcy与丝氨酸在胱硫醚-β-合成酶(CBS)催化下,以维生素B6为辅因子,生成胱硫醚和水,最终生成半胱氨酸;(2)再甲基化途径:N5-甲基四氢叶酸(N5-CH3-FH4)为甲基供体,在甲硫氨酸合成酶 (MS) 催化下,以维生素B12作为辅酶,同型半胱氨酸与 N5-甲基四氢叶酸合成甲硫氨酸和四氢叶酸。 N5-甲基四氢叶酸是四氢叶酸由亚甲基四氢叶酸还原酶 (MTHFR) 催化产生;(3) 直接释放到细胞外液。血浆中Hcy主要以三种形式存在:70%-80%与蛋白结合、同型半胱氨酸二硫化合物及1%还原状态游离Hcy。血液中总同型半胱氨酸(total plasma homocysteine,tHcy)正常范围是5~15μmol/L。
   通常将血浆tHcy>15μmol/L定义为高同型半胱氨酸血症(hHcy)。根据tHcy水平将hHcy分为:轻度15~30μmol/L、中度31~100μmol/L及重度>100μmol/L。导致hHcy原因很多主要可分为遗传因素及非遗传因素。编码MTHFR的C667T基因突变是hHcy的最常见原因,其次为编码CBS及MS的基因突,最新研究发现在具有hHcy家族史的人群中位于17q24和2p21两个位点的突变和Hcy增高密切相关。非遗传因素主要包括Hcy代谢途径必需的维生素B12、 维生素B6及叶酸等辅助因子缺乏;
   早在1969年McCully首次报道了高同型半胱氨酸血症是动脉粥样硬化的一个重要危险因素,目前的研究认为Hcy通过产生氧化应激、炎症反应、损伤血管内皮细胞、促进平滑肌细胞增值及促进血栓形成等机制导致动脉粥样硬化及心脑血管疾病的发生发展。
   多中心研究均发现脑梗死患者血浆Hcy明显升高,hHcy是脑梗塞的一个独立危险因素。血浆tHcy水平每增加3μmol/L,脑梗死风险增加24%, 同时tHcy水平每降低25%,脑梗死风险可降低19%。目前关于高Hcy和脑梗死之间的研究主要集中以下几个方面;(1)高Hcy和其它脑梗死危险因素:小部分研究认为高Hcy和其它卒中危险因素不相关,大部分的研究认为Hcy和其它脑梗死危险因素之间具有一定的相关性,男性、吸烟、高龄、高脂蛋白a及高超敏C反应蛋白均和高Hcy密切相关。(2) 高Hcy和颅内动脉狭窄之间的关系:Hcy和颅内血管病变数目正相关,MRA显示同时伴有2-3处脑血管狭窄的脑梗死病患者的血浆Hcy浓度明显高于1处狭窄或无狭窄者,同时脑梗死患者血浆Hcy水平和颈动脉狭窄程度正相关。(3) 高Hcy和脑梗死TOAST分型之间的关系:TOAST分型是在结合多种脑梗死危险因素及影像学资料基础上的一种常用的卒中分型。hHcy作为卒中的一个独立危险因素必然和TOAST分型的相关分型密切相关,但目前的一些研究结果截然不同。John W等研究发现hHcy和大动脉粥样硬化型关系最密切,其次为小动脉病变。Parnetti L等也认为Hcy和大动脉粥样硬化型关系最密切,其次为不明原因型。然而,Bushnell CD等研究认为hHcy和TOAST分型之间无相关性。而Khan U在英国黑人研究中认为Hcy和小动脉病变性最为密切,国内的研究也认为hHcy和小动脉病变型最相关。总结上述研究资料,截然不同的研究结果的产生可能包括以下原因:①研究对象不同:不同种族遗传及饮食生活习惯不尽相同,亚洲人群颅内血管病变高于颅外,而欧美人群颅外动脉粥样硬化病变高于颅内;②不同研究采取的检查手段等不尽相同。(4) B族维生素干预高Hcy和脑梗死复发之间的关系:目前多个大型多中心随机对照的临床研究结果相继公布:VISP研究、NORVIT研究、HOPE-2研究、WAFACS研究、SEARCH研究等,发现B族维生素干预能够显著降低脑梗死患者及高危人群血浆Hcy水平,但是并不能够降低心脑血管疾病的发生。可能的原因包括:B族维生素的量不足、干预时间不够长、饮食及强化叶酸食物对结果的影响,或者Hcy仅仅是一个心脑血管事件的标记物但不是危险因素,所以降低Hcy并不能够降低相关事件的风险,Hcy可能仅在动脉粥样的早期具有作用。
   我们进行了初步研究,共纳入185名急性脑梗死患者,其中Hcy正常组(11.75±4.14μmol/L)共85例(43.8%),Hcy增高组(29.35±56.1μmol/L)104例(56.2%)。Hcy增高组中,轻度增高组(19.12±7.4μmol/L)77例(41.6%),中重度增高组(58.16±86.8μmol/L)27例(14.6%)。我们将急性脑梗死患者参照血浆Hcy水平分为Hcy正常组,轻度增高及中重度增高组,比较各组之间卒中危险因素、TOAST分型及OCSP分型之间相关性。随着Hcy水平逐渐增高,叶酸、维生素B12水平逐渐减低。Hcy中重度增高男性比例、吸烟率高于正常及轻度增高组,高血压患病率低于正常及轻度增高组;Hcy中重度增高组以小动脉病变型为主,而Hcy正常及轻度增高组TOAST分型以大动脉粥样硬化型为主;血浆Hcy水平对于缺血性卒中的OCSP分型影响不大,各组均以部分前循环梗死比例最高。
3 半胱氨酸和脑梗死
   半胱氨酸(cysteine, Cys)是体内的一种非必需氨基酸,是蛋氨酸代谢过程中的一个中间产物,它在体内分解时,有以下几条途径:⑴直接脱去巯基和氨基,生成丙酮酸、NH3和H2S。H2S再经氧化而生成H2SO4。⑵巯基氧化成亚磺基,然后脱去氨基和亚磺基,最后生成丙酮酸和亚硫酸,后者经氧化后可变为硫酸。⑶半胱氨酸的另一代谢产物是牛磺酸,它是胆汁酸的组成成分,胆汁酸盐有助于促进脂类的消化吸收。⑷半胱氨酸也是合成谷氨酰胺的重要底物。
   Cys作为一种兴奋性氨基酸能够导致神经细胞死亡,同时有研究发现Cys和Hcy一样是冠心病的危险因素。那么Cys和脑梗死是否有相关性?2006年,Peter TH等首先关注到Cys和脑梗塞的相关性,他们分析了36名急性脑梗死患者血浆Cys、蛋氨酸、天冬氨酸及谷氨酸水平和患者3个月后Rankin评分之间的关系。结果发现仅血浆Cys水平和脑梗死预后相关,高的血浆Cys和差的远期预后正相关,通过动物实验进一步证实Cys可以增加大鼠大脑中动脉闭塞模型(MCAO)的梗死面积,予以CBS抑制剂后能够降低梗死面积。由于CBS是从半胱氨酸到H2S合成代谢生成的限速酶,推测H2S也是导致MCAO模型梗死面积增加的一个重要因素。类似地,2009年,Giuseppe S等比较了50例急性脑梗死患者及49例健康对照血浆Hcy、Cys、叶酸、维生素B12及还原型谷胱甘肽水平,发现急性脑梗死患者血浆Hcy、Cys明显高于健康对照,叶酸、维生素B12水平及还原型谷胱甘肽水平明显低于健康对照,这两个研究均提示Cys和Hcy一样可能是脑梗死的危险因素,但需要进一步大样本的研究来证实。
   同型半胱氨酸作为脑梗死的重要危险因素正越来越受到大家的关注,但是降低血浆同型半胱氨酸水平并不能降低心脑血管事件的发生,这个结果让大家非常困惑,而半胱氨酸及硫化氢作为同型半胱氨酸代谢的两个重要产物,初步的研究发现半胱氨酸及硫化氢和脑梗死密切相关,所以我们在继续关注同型半胱氨酸的同时更应该关注半胱氨酸及硫化氢,希望进一步明确半胱氨酸及硫化氢和脑梗死之间的关系,或许通过干预半胱氨酸及硫化氢能够达到降低脑梗死的发生率。

    2011/6/15 13:09:44     访问数:1733
    转载请注明:内容转载自365医学网

大家都在说       发表留言

2011/10/26 19:58:36
田伟盟:同型半胱氨酸升高是脑卒中的表象,与卒中的内在关联仍需进一步查找。
2011/10/9 5:01:41
张治秋:已阅读。
2011/7/26 10:59:34
董树成:拜读了
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