非体外循环心脏手术凝血酶和血小板的激活及乌司他丁的影响

[关键词]:非体外循环;冠状动脉旁路移植术;胰蛋白酶抑制剂;纤维蛋白肽A;血小板α颗粒膜蛋白

[摘要]:目的  观察非体外循环冠状动脉旁路移植术(OPCABG)患者围术期凝血酶和血小板的激活情况及乌司他丁对此的影响。方法  采取随机、双盲、对照的方法将40例OPCABG患者分为对照组(C组)和乌司他丁组(U组),每组20例。U组:麻醉诱导后开始恒速静脉泵入6 000 U/kg的乌司他丁,30 min内输完,然后以1 000 U/(kg·h)的速度持续静脉泵入至手术结束。C组:给予相同容积的生理盐水。分别在切皮前(T1)、术后即刻(T2)、术后2 h(T3)、6 h(T4)、术后18 h(T5)测定血小板α颗粒膜蛋白(GMP-140)和尿纤维蛋白肽(uFPA)浓度,并记录患者的术后24 h胸液量等临床资料。结果  与T1比较,两组在T2和T3时点uFPA浓度和在T3、T4和T5时点GMP-140浓度均显著升高(P<0.05);组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论  OPCABG患者围术期存在凝血酶和血小板激活,乌司他丁对此无明确保护作用。

   非体外循环冠状动脉旁路移植术(off-pumpcoronary artery bypass graft,OPCABG)可以避免体外循环(extracorporeal circulation,ECC)引起的全身炎症反应、凝血紊乱和多器官功能不全的发生。但OPCABG的手术创伤、部分心肌缺血再灌注、凝血酶激活和自体血液回输等同样可以引起凝血紊乱和血小板激活。就激活全身炎症反应和凝血、纤溶而言,手术诱发的伤害性刺激可能和ECC起同样重要的作用。最近的研究显示,同ECC下冠状动脉旁路移植术相比,术后早期OPCABG可引起更严重的血小板激活。乌司他丁(Ulinastatin)是一种广谱蛋白酶抑制剂,用于心脏手术具有抑制炎性因子释放,减轻缺血再灌注损伤以及心、肺、肾、脑等多脏器保护作用,而其对OPCABG凝血酶和血小板激活的研究尚少。本文旨在从尿纤维蛋白肽A(uFPA)和血小板α颗粒膜蛋白-140(GMP-140)方面评价OPCAB围术期凝血酶和血小板的激活情况并观察乌司他丁可能对其的影响。

资料与方法

1.1  患者选择与分组  择期初次行OPCABG的成年患者(>18岁)40例。入选标准:无凝血功能紊乱,无肝、肾、肺功能不全,左室射血分数(LVEF)≥35%、急性心肌梗塞史长于3个月。

   U组:麻醉诱导后开始恒速静脉泵入乌司他丁(批号:20080511,广东天普生物化学制药有限公司)6 000 U/kg(30 min内输完),然后以1 000 U/(kg·h)的速度持续静脉泵入至手术结束。C组:给予相同容积的生理盐水。两组患者均不使用其它蛋白酶抑制剂。

1.2  麻醉与手术方法   术前30 min肌肉注射吗啡10 mg。常规监测5导联心电图,桡动脉穿刺监测血压、颈内静脉监测中心静脉压(CVP)。静脉注射咪哒唑仑0.1 mg/kg、芬太尼10~20 μg/kg、哌库溴铵0.1 mg/kg,麻醉诱导后气管插管,接麻醉机行机械通气,潮气量8 mg/kg,呼吸频率12次/min,吸呼比为1:2。吸入1%~2%异氟烷,间断给予芬太尼(2~5μg/kg,总量最高为50μg/kg)、哌库溴铵(静注4 mg/h)维持麻醉。监测脉搏氧饱和度、鼻咽温、膀胱温、桡动脉压、CVP,间断采动脉血,进行血气分析,根据血气分析结果调整通气参数,使PaCO2维持在35~40 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)。手术室温度维持在24℃左右,同时使用变温毯(设置38.5℃)保温。手术由同一组外科医生完成。采用标准胸骨正中切口,取左侧乳内动脉及大隐静脉作为桥血管,术中用Medtronic Octopus固定器限制局部心肌运动,用吹入CO2和生理盐水的喷雾器冲洗靶血管以确保无血手术野。吻合结束后常规留置胸腔、心包、纵隔引流管接无菌水封瓶,止血关胸。所有患者术中统一使用国产自体血液回收机(BU-8100A型,北京万东医疗装备股份有限公司)行自体血回输。

1.3  指标测定   分别在切皮前即刻(T1)、术毕即刻(T2)、术后2 h(T3)、6 h(T4)、术后18 h(T5)测定uFPA(高效液相色谱法)和血浆中GMP-140浓度(ELISA法),记录术后24 h胸液量和其它临床结果。

1.4  统计学处理  采用SPSS 13.0统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差(x±s)表示,组间比较采用独立样本t检验,组内比较采用重复测量数据的方差分析;计数资料组间比较采用卡方检验,P<0.05为差异有统计学意义。

结果

   两组间围术期临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

   表1  表1两组间围术期临床资料比较(n=20,

±s)

项目

C组

U组

年龄(岁)

男/女

体重(kg)

术前LVEF(%)

术前心胸比

合并糖尿病(例)

合并高血压(例)

合并陈旧心梗数(个)

术前尿素氮(mmol/L)

术前血小板计数(×109/L)

手术时间(min)

搭桥数目(支)

术中自体血回输量(ml)

术毕膀胱温度(℃)

术后机械通气时间(h)

ICU停留时间(d)

住院时间(d)

术后24 h血小板计数(×109/L)

术后24 h胸液量(ml)

术后急性心肌梗死(例)

住院死亡(例)

60±8

16/4

74±9

62±5

0.48±0.04

4

11

7

5.4±1.5

214±39

170±30

3.1±1.1

325±108

36.4±0.5

12±4

1.5

7.5±1.2

166±54

781±179

0

0

58±8

15/5

75±12

61±7

O.49±0.04

5

10

6

5.5±1.3

217±29

181±40

3.2±0.8  307±127

36.5±0.5

11±3

1.4

7.6±1.1

164±47

715±183

0

0

   与T1比较,两组在T2和T3时点uFPA浓度,在T3、T4和T5时点GMP-140浓度均显著升高(P<0.05),组间比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表2。

   表2  两组uFPA和GMP-140的比较(n=20,

±s)

项目

组别

T1

T2

T3

T4

T5

uFPA(ng/mgCr)

GMP-140(ng/ml)

C组

U组

C组

U组

101±39  97±38

4.2±0.8

4.3±0.9

208±76*

214±72*

4.7±1.4

4.5±1.9

235±84*

238±77*

6.2±2.5*

7.3±2.9*

140±62

145±57

6.3±2.1*

6.8±2.5*

90±31

89±28

5.7±1.5*

6.4±1.9*

   注:与T1相比*P<0.05

讨论

   凝血酶激活是凝血过程启动的关键环节。在凝血酶作用下,纤维蛋白原α(A)链N端的精16和甘17之间的肽链裂解,释放出由16个氨基酸组成的FPA,因此它反映了凝血酶的活性。在生理条件下,血浆中存在微量FPA,但其在血浆中的半衰期较短,仅3~4 min。血浆中FPA主要经肾小球滤过进人肾小管中,其中一部分被重吸收进入肾小管上皮细胞或直接在近曲小管刷状缘被降解,另一部分则随尿液排出。尿中FPA降解远较血中FPA缓慢,而且尿中FPA的变化与血浆FPA的相关性良好。因此,尿中FPA水平的变化更能反映凝血酶对纤维蛋白原作用的累积效果,即在一定时间内机体凝血系统的激活状态。本研究观察到,两组患者uFPA从术后即刻和术后2 h均较术前明显升高,而组间比较无显著差异。提示OPCABG患者围术期仍存在凝血过程的明显激活,而乌司他丁没有表现出抑制凝血酶激活的作用。

   GMP-140及P选择素或CD62静息状态下存在于血小板的α颗粒及内皮细胞的Weibel Palade小体中,血小板被激活时,随着颗粒内容物的释放,表达于血小板表面膜,并可游离至血浆中,是血小板激活的特异性分子标志物。研究表明,ECC与OPCABG对血小板的激活程度相当,峰值均出现在术后2h。最近文献报道,同ECC下冠状动脉旁路移植术相比,术后早期OPCABG可引起更严重的血小板激活。本研究结果显示,两组GMP-140浓度从术后2 h至术后18 h均较术前显著升高,而组间比较无显著差异。说明OPCABG可引起血小板的激活,乌司他丁对此无抑制作用。

   乌司他丁能否抑制ECC引起的血小板的激活,现有文献报道并不一致。于金贵等观察到,乌司他丁在ECC术中可以抑制血小板的激活、减少术后出血。而Bingyang等和刘明政等的研究却显示,在ECC术中,乌司他丁可以通过抑制中性粒细胞弹性蛋白酶的释放减轻肺脏的缺血再灌注损伤,但没有抑制血小板激活的作用。本研究结果与Bingyang等和刘明政等的结果一致。同时,本研究还观察到,同对照组相比,乌司他丁未能减少患者的术后胸液引流量,进一步提示其缺乏血液保护作用。

   乌司他丁可以抑制OPCABG的炎症反应,理应改善患者的转归,但本研究并没有观察到两组患者术后机械通气时间、ICU停留时间和住院时间以及术后重要并发症、死亡率的显著区别,可能与病例数较少,选择的患者病情较轻有关。

结论

   OPCABG患者围术期存在凝血酶和血小板激活,乌司他丁对此无明确保护作用。


    2011/6/8 16:14:29     访问数:1486
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2011/6/11 16:27:12
吴奇志:拜读了
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