氯吡格雷和PPI的恩恩怨怨

作者:汪芳[1] 
单位:北京医院[1]

血小板活化是冠心病发发生发展的关键环节,不但在急性冠脉综合症(ACS)急性期即斑块破裂血栓形成阶段,而且在动脉粥样硬化血栓形成的长期预防过程中均需要抑制血小板的活化,因此抗血小板治疗贯穿了冠心病治疗始终。而经皮冠状动脉介入治疗(PCI),特别是药物洗脱支架(DES)的问世显著降低了支架再狭窄和靶血管重建率,被誉为“革命性突破”,但支架内血栓的形成和PCI术后剩余斑块发生破裂而再次发生心血管事件的风险,推动了抗血小板药物的联合应用。

目前抗血小板治疗药物主要包括三类,即水杨酸类、噻吩吡啶类和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂。氯吡格雷是一种噻吩吡啶类化合物,为无活性的前体药物,在肝脏CYP2C19的作用下,转化为活性巯基代谢产物,不可逆地抑制血小板二磷酸腺苷ADP受体,从而抑制活化血小板释放ADP所诱导的血小板聚集。氯吡格雷较阿司匹林有更强的抗血小板活性和较少的出血风险,目前已被广泛应用到许多疾病的抗栓治疗中。该药于1998年3月率先在美国上市,并于2001年8月登陆中国市场。大量的临床研究证实,在ACS和接受PCI治疗的患者双联抗血小板(氯吡格雷联合阿司匹林)治疗可降低心血管不良事件,具有显著的近期及远期获益。2002年2月28日,FDA正式批准氯吡格雷的另一项新适应症为急性冠脉综合症(ACS)。

伴随着双联抗血小板在ACS和PCI治疗中的广泛应用,其增加消化道出血的风险也逐渐为大家所重视。针对氯吡格雷联合阿司匹林的致出血可能,2008年美国心脏病学会/美国胃肠病学会/美国心脏协会制定的指南建议对接受双联抗血小板治疗的患者加用质子泵抑制剂(PPI)以降低胃肠道出血风险。

但2006年Gilard意外发现服用PPI奥美拉唑患者的血管扩张刺激磷蛋白(VASP)值显著高于未服用者,首次提出PPI奥美拉唑可降低氯吡格雷的抗血小板生物学效应,并推测可能的机制为PPI亦经CYP2C19代谢,抑制CYP2C19通路,干扰了氯吡格雷向活性产物的转化,从而抑制了氯吡格雷对血小板聚集的抑制效应。随后的一系列小样本研究亦报道了奥美拉唑能够显著降低氯吡格雷的抗血小板效力。2009年初公布的两项大型研究结果也指出氯吡格雷与PPI联用治疗ACS会增加死亡及再住院风险。为此,FDA于09年1月对氯吡格雷联用PPI提出警示,建议在充分评估风险/收益比的基础上,谨慎考虑二者的联合应用,。

但是上述关于氯吡格雷与PPI相互作用的报道大多为临床观察性研究,存在很多混淆因素,证据力度较弱,且不同PPI结论亦不一致。09年4月公布的一项研究比较了1000例PCI术后患者奥美拉唑、泮托拉唑和艾索美拉唑分别伴随氯吡格雷应用对血小板的影响,结果仅奥美拉唑会减弱氯吡格雷的抗血小板作用,而其他两种联用则相对安全有效。这可能与泮托拉唑及艾索美拉唑主要通过CYP2C9而非CYP2C19代谢有关。09年底公布的COGENT研究显示二者联用心梗或死亡风险仅轻度增加,并没有统计学差异,但应用PPI却可预防胃肠道事件的发生。此外,在CURRENT研究中,证实600mg大剂量给药降低了术后患者缺血事件的风险,特别是心梗发生减少37%,而出血风险并未增加;同时该研究也观察了氯吡格雷与PPI联合对氯吡格雷抗血小板疗效的影响,而且用到了不同的PPI,显示不同PPI之间是存有差异的。

现有的研究结论提示我们:

1、氯吡格雷抑制新生血管的形成,并减缓内皮细胞增殖,延缓胃肠道溃疡愈合,可造成消化道出血的发生,但这种风险不仅与药物本身有关。患者的老龄、肝肾功能不全以及既往有消化道溃疡和出血病史或存在幽门螺杆菌感染才是最终出血的直接原因。

2、奥美拉唑与氯吡格雷的联用会在一定程度上降低后者的抗血小板作用,引起不良心血管事件的再发生。但这也与患者的个体情况有关,体质虚弱、病情较重或具有多重高危因素的患者,其发生再次心血管事件的几率本身就高,而且存在氯吡格雷抵抗或对其反应低下的患者更易受到影响。

目前有关PPI与氯吡格雷之间相互作用的证据水平和强度尚不足以改变现有的临床实践和指南。但争论给我们的启示是必须警示药物的相互拮抗作用。正如FDA所提:对于使用氯吡格雷的患者,医生应重新评估联用PP I(包括奥美拉唑)的必要性;正在使用PP I(包括奥美拉唑)的患者如要使用氯吡格雷,应咨询医生后再做决定。

因此,我们在临床工作中应更加注意平衡抗栓治疗与出血风险:

1、严格按照指南规范使用氯吡格雷,如存在药物冲突问题,应当首先关注患者生命安全,选择进一步处理。

2、对所有接受氯吡格雷治疗者进行出血监测,包括便潜血和血常规,必要时行内镜检查;一旦出血加用PPI并继续密切监测;若仍有出血,需积极处理,如停用氯吡格雷或内镜干预。

3、仅对既往有出血病史的高危病人处方PPI,且间断或必要时使用,并采用对CYP2C19依赖性较少的PPI;对于非高危患者以及高危患者在停用PPI期间,可使用黏膜保护剂、H2受体拮抗剂等。

总之,从心血管医生角度考虑,氯吡格雷获益明显,其与阿司匹林的联用是国内外指南推荐的ACS及PCI术后患者的标准治疗;但要充分评估其出血风险;对高危患者采取个体化治疗,按需使用PPI;综合获益与风险,首要保证患者生命安全。


    2011/5/6 16:47:16     访问数:1745
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2011/5/9 23:30:06
曲叶玲:学习了。
2011/5/7 16:46:18
吴奇志:拜读了
2011/5/7 14:02:54
王仁友:已阅,谢谢。 
2011/5/6 18:42:16
梁治中:very good
2011/5/6 18:15:39
王光辉:拜读了,谢谢!
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