频发室早增加交感活性

作者:万征[1] 李永乐[1] 
单位:天津医科大学总医院[1]

众所周知,心脏受自主神经的严密控制。在解剖学上,心脏自主神经体系分为心外神经(ECN)和心内神经(ICN),ECN位于心脏外,主要由脑、脊髓胞体和它们伸出的轴突(迷走交感神经干)组成,ICN位于心脏上,由胞体和它们的轴突组成,交感神经轴突沿冠状血管走行于心外膜下,副交感神经轴突穿越房室沟后走行于心内膜下。在个体发育上,ICN神经元出现在心外神经纤维向内生长之前的胚胎早期,提示它们是两个不同的体系。然而,这两个体系在功能上是相互依赖的,但又可以独立运行。在生理情况下,交感神经输入通过刺激β受体和激活G蛋白对心脏产生正性变时和变力效应,副交感神经输入产生相反的效应。随着结构性心脏病的发展ECN和ICN网络的某些水平的反射发生改变,继而出现交感迷走失衡而导致心律失常。在患病心脏中,室性心律失常是心脏性猝死(SCD)的主要原因。在心力衰竭和心肌梗死后患者中,由于存在室性心律失常的基质条件,因此室性心律失常的起始或诱发机制研究与阐明则具有重大临床重要性。在临床上,通常认为室性早搏是致死性室性心律失常触发因子,而室性异位搏动对人类交感神经活性(sympathetic nerve activity,SNA)的影响则很少为人注意与研究。最近有研究报告表明室性异位搏动,尤其是频发的室性早搏,对人SNA有明确触发或激活作用。这些研究进展对于如何认识自主神经对心律失常的作用原理和它们两者之间的相互关系,以及提高对心律失常治疗效果有所裨益。

1 SNA与SCD

交感神经机制通过数条途径参与SCD。肾上腺能的刺激促进所有已知参与室性心律失常发生的机制。在恶性室性心律失常之前自主神经系统最主要的改变是交感活动的过度兴奋。在心肌梗死恢复期的病人中,β肾上腺能阻滞剂可以显著降低SCD的发生率。β受体阻滞已经成为心衰治疗的主要依据。另外,已证实SCD后幸存者的心肌有高水平的去甲肾上腺素释放,在心衰患者中中枢交感传出增加,血浆去甲肾上腺素和心脏去甲肾上腺素增加(上升达对照组的50倍)。这是交感神经作用于心脏的一个指标。研究显示在犬模型的梗死区域出现去神经化,在非梗死区域出现异质性交感神经分布,并且伴有超敏反应的发生。最近研究显示在梗死和分梗死区域均可出现神经萌芽,但程度不同。这些异质性的神经改变会导致心室不应期的异质性,从而产生折返性室性心律失常的基质。

2 室性异位活动与SCD

很多年来,人们已经认识到在既往有心肌梗死史的病人中,室性异位活动(EVA)和SCD危险之间的关系。这二者之间的关系似乎独立于其他危险因素,如左室功能不全。临床文献的数据表明SCD通常是由心室颤动所致,而这之前常有室性早搏和室性心动过速,因此提示室性异位搏动可能是的恶性室性心律失常的一个触发因子。另一方面,室性异位搏动的发生常常提示有引起室性心律失常的心肌基质存在,因此提示心室异位搏动可能只是SCD的一个标记。

3 室性异位搏动增加人类SNA的研究现状

数项研究已经检验了单个或低频的心房异位搏动或心室异位搏动对SNA的影响。已有研究显示室性早搏引发SNA的一过性增高,继而有一段明显的神经静默,并发现SNA的增加与早搏联率间期呈负相关,即早发的早搏比晚发的早搏使动脉压降低的更多而且SNA升高的更大。SNA也依赖于基线动脉压水平。在welch等的研究中,每8~10个窦性心律发放一次室性早搏,这种低频率的异位室性搏动和正常窦性心律相比并不增加总的SNA。因此,与异位搏动相关的一过性SNA似乎可被随后继发的一过性SNA降低所平衡。

高比例心室异位搏动是否导致SNA的净增加,并由此引起自主神经平衡发生改变,促使心律失常的发生和增加SCD的危险,目前研究较少。为了证明高比例室性异位搏动增加SNA的假说,Smith等对21例接受电生理学检查的病人,按4:1至1:1的窦性心律与室性异位搏动的比例起搏心室6分钟,在此期间,测量腓神经的SNA和冠状静脉窦血样中的儿茶酚胺水平。结果显示肌肉中SNA和冠状静脉窦血液中去甲肾上腺素随室性异位搏动频率增加而显著增加(P<0.05),同时肌肉中SNA变化与冠状静脉窦去甲肾上腺素水平变化呈显著相关(r=0.72,P<0.001)。这些数据证实由高比例室性异位搏动引发的交感神经兴奋能够使外周组织和心脏内的SNA升高。这种改变的自主神经状态可能会使有高比例室性异位搏动的病人对致死性快速心律失常的易感性增高。该研究首次检验了人类中相对高比例的心室异位搏动,包括三联律和二联律对肌肉SNA的影响,拓展了我们在这一领域的认识。这项研究的结果是重要的,因为它证明了持续高比例的心室异位起搏导致了在整个异位节律期间内SNA持续增高。在这项研究中,作者假设高比例异位搏动产生SNA净增加,原因是与异位搏动相关的一过性交感兴奋大于异位搏动后一过性交感抑制的效应。总体而言,作者的假说得到了支持:随着较高比例异位搏动,SNA显著地升高。然而,仅高比例异位搏动(2:1三联律,1:1二联律)和基线测量值对比有显著统计学差异,在较低比例异位搏动(4:1)中,未见对SNA净效应有明显的影响。

4 心室异位搏动时交感兴奋的机制

在异位起搏的动物模型中,单个或成对的异位起搏导致SNA的增加是由动脉压力反射所介导的,其广泛存在于肌肉、肾和心脏的交感神经系统的各个分支中。因此,目前认为高比例异位起搏中,SNA的持续增高也是由压力反射所介导的。在Smith等的研究中,在高比例异位起搏(2:1和1:1)时,平均动脉压和动脉舒张压的净降低支持了这个主要机制。在每次异位心搏时,SNA面积的增加伴有舒张期压力的延长。因此,尽管异位搏动后窦性心搏的收缩压调整过高,但是由于异位搏动延长的舒张期低血压,使平均动脉压降低。因此,这种SNA的增加是功能性的驱使以保证动脉血压,而且几乎所有的血管床(包括肾和心脏)似乎都存在这种增加。

5 心室异位搏动时冠状静脉窦血中去甲肾上腺素的变化

Smith等的研究显示在高比例心室异位起搏中冠状静脉窦血浆去甲肾上腺素也增加,这种增加与SNA增加相关(r=0.66);因而,肌肉SNA的增加似乎可以预测冠状静脉窦血浆中去甲肾上腺素水平的变化。但从这些数据中无法判断冠状静脉窦中去甲肾上腺素是来源于心脏交感神经的释放,还是来源于交感神经支配的其他组织的总体释放增加。目前合理的推测是来源于以上两者。Rea等的研究显示硝普钠灌注诱发压力反射所介导的SNA的增加,在3分钟可使外周血浆去甲肾上腺素增加。在犬模型中,发现异位心搏可引起心脏和肾脏SNA平行地增加。因此,外周组织和心肌的去甲肾上腺素过多释放可能导致冠状静脉窦去甲肾上腺素增加。不考虑去甲肾上腺素来源,在高比例异位起搏时,心肌组织暴露于冠状静脉窦增高的去甲肾上腺素中,这与SNA的增加几乎平行。因此,在高比例异位起搏时心脏自主神经环境发生了改变。

由于心脏受体对去甲肾上腺素清除的变化,冠状静脉窦中去甲肾上腺素的结果可能会有所不同。在Smith等的研究方案时间表内,去甲肾上腺素的再摄取和降解不可能发生明显的功能性变化。但是在长期高比例起搏的状态下,去甲肾上腺素转运载体的机制可能会下调,这会导致血浆去甲肾上腺素水平更高。

6 临床意义

多项证据表明高SNA增加了SCD的风险。在动物实验中,SNA改变了心室不应期,降低心室颤动阈值和心室易损性阈值。β受体阻滞剂和星状神经节切除术可阻断这些不良作用。β肾上腺素能受体阻滞剂有很好的抗心律失常作用,降低SCD的风险,星状神经节切除术可减少恶性室性心动过速的风险。目前研究发现高的SNA和增加恶性心律失常有关,其发生于SCD之前或当时。SNA的增加也影响交感神经和副交感神经之间的自主神经平衡。副交感神经活性具有保护作用,可以减少SCD的风险。同理,副交感神经活性比交感神经活性占优势的自主神经的平衡可以预防SCD。在高比例异位起搏中发现的交感神经活性明显的增加可能会改变自主神经平衡,使交感活性占优势。这提示心脏的异位活动对交感神经有“正反馈”的作用。因“正反馈”作用而增加的SNA会进一步增加心脏的不稳定性,从而导致致死性心律失常。如何阻断着这种“正反馈”作用对于恶性室性心律失常的预防具有重要意义。

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