经皮冠状动脉支架术后血浆脂蛋白相关磷脂酶A2活性的变化及其对冠心病风险的预测价值

作者:郭治彬[1] 王梦洪[1] 付小田[2] 
单位:南昌大学第一附属医院[1]
南昌大学一附院[2]

关键词:脂蛋白相关磷脂酶A2;冠状动脉粥样硬化性心脏病;经皮冠状动脉介入术

目的:观察经皮冠状动脉介入术(PCI)术后血浆脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)活性的变化,探讨 Lp-PLA2对冠心病风险的预测价值。方法:对2006年3月~2007年2月入院的63例拟诊冠心病的患者进行冠脉造影(CAG)。所有患者均在冠脉造影和治疗前抽血测定血浆Lp-PLA2活性、纤维蛋白原(Fbg)、C-反应蛋白(CRP)、白细胞(WBC)、血脂、血压、体重指数(BMI)、空腹血糖(FBG)、胰岛素(IS)等指标,计算出胰岛素敏感指数(ISI),并测定PCI术后不同时间血浆Lp-PLA2活性。行二分类非条件Logistic回归分析,计算出优势比(OR)。结果:(1)PCI术后l天及3天Lp-PLA2活性均较术前明显升高,术后10天Lp-PLA2活性较术前明显下降,但仍高于对照组(P<0.01)。(2)二分类非条件Logistic回归分析显示: Lp-PLA2活性的OR值为1.593(95%CI =1.316~1.927,P<0.01);HDL-COR值为0.063(95%CI =0.006~0.606,P<0.01);LDL-COR值为1.177(95%CI =0.994~1.318,P<0.01);年龄的OR值为1.061(95%CI =1.038~1.085,P<0.01)。结论:(1)PCI术可能导致血浆Lp-PLA2活性的增高,可能与PCI促发炎症反应过程有关,他汀等冠心病药物治疗可能降低血浆Lp-PLA2活性。(2)Lp-PLA2是冠心病的独立危险因素,对预测冠心病风险可能具有重要意义,可能成为新的冠心病治疗目标。

The relevance between lipoprotein-associated phospholipase A2 and coronary heart disease and Its changes after percutaneous coronary intervention

Guo Zhibin,Zhao Yong , Liu Musheng,Fu Jinguo,  Ma Yanfeng,Zhuang Xiaoyin

The First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang,330006

Objective: To investigate whether lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) was coronary heart disease(CHD)risk factors independent of other established cardiovascular risk factors, and observe Lp-PLA2 activity changes after percutaneous coronary intervention (PCI).Method: Coronary angiography (CAG) was performed in 63 hospitalized patients who were

suspected as having coronary heart disease. The severity of pathological changes of the coronary artery was assessed by the number of diseased coronary branches and Gensini’s score. According to the results of CAG, 63 patients were divided into 2 groups: CHD group (cases, n =43) and non-CHD group (controls, n = 20). The plasma Lp-PLA2 activity, Fibrinogen (Fbg), C-reactive protein (CRP), white blood cell (WBC) count, lipids, blood pressure, body mass index (BMI), serum glucosis (SG) and insulin (IS) etc. were measured before medication and CAG, The insulin sensitive index (ISI) was calculated. The plasma Lp-PLA2 activity after percutaneous coronary intervention was observed in different days. Different variables were examined by logistic regression analysis, odds ratio (OR) was obtained. Result:(1).The plasma Lp-PLA2 activity after PCI 1day and 3 days got even more higher than that before PCI(P<0.01). The plasma Lp-PLA2 activity after 10 days was significantly lower than pre-PCI, but was still toremain significantly higher than controls.(2).Binary logistic regression analysis shows that the odds ratio for CAD associated with increasing Lp-PLA2 activity was 1.593(95%CI 1.316 to 1.927, P<0.01), the odds ratio for HDL-C、LDL-C and age respectively was 0.063(95%CI 0.006 to 0.606, P<0.01), 1.177(95%CI 0.994 to 1.318,P<0.01),1.061(95%CI 1.038 to 1.085,P<0.01).Conclusion: (1).PCI possibly can induce increasing of Lp-PLA2 activity, which perhaps contributes to inflammatory reaction process promoted by PCI. Medication (Tatin, etc.) may reduce plasma Lp-PLA2 activity. (2).Plasma Lp-PLA2 was a cardiovascular risk factor independent of other risk factors, which can be used as a parameter to predict CHD risk.And Lp-PLA2 may provide a new target for the treatment of CHD.

Key words: Lipoprotein-associated phospholipase A2; Coronary arteriosclerotic heart disease; Percutaneous coronary intervention

近年国外研究认为,脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)是冠心病(CHD)的一个新的独立危险因素和预测因子[1-3],在动脉粥样硬化形成的生物学过程中是一个关键性的促炎症介质[1-6],在冠心病发病及临床结局中也起关键性作用[1-7],而且是冠心病的一个新治疗目标[4],但目前国内的研究很少,Lp-PLA2活性在PCI术后是否发生变化,目前尚不清楚。我们通过观通过观察国人冠心病患者Lp-PLA2的水平及PCI治疗后Lp-PLA2水平的变化,探讨Lp-PLA2与冠心病的相关性及其对冠心病风险的预测价值。

1  临床资料与方法

1.1  临床资料

   选择2006年3月~2007年2月因可疑或拟诊冠心病在南昌大学第一附属医院心内科住院并行冠状动脉造影(CAG的患者63例。男性46例(73%) ,女性17例(27%) ,年龄42~77(59.2±10.3)岁。所有患者在CAG前均测定WBC、CRP、TC、TG、LDL-C、HDL-C、SBP、DBP、纤维蛋白原(Fbg)、FBG以及空腹胰岛素(IS)水平、心电图、胸片、超声心动图、肝肾功能等相关指标,计算体重指数[BMI=体质量(kg)/身高2(m2)],同时询问吸烟史、高血压病史及糖尿病史。行PCI的患者10例,UA 8例(80%),MI 2例(20%)。其中男性8例(80%),女性2例(20%);年龄43-76岁(61.50±9.97)。有9例患者植入一枚支架,1例植入2枚支架。10例患者行单支血管支架植入,1例患者行双支血管支架植入。其中植入支架于LAD处的患者6例,RCA处 3例,LCX处2例。使用Firebird支架(雷帕霉素药物涂层支架)的患者5例,Cypher支架2例,Cordis支架3例。以上10例患者均行择期PCI,从入院到手术的时间为5-11天(7.8±1.9)。10例患者均接受了正规的抗心绞痛和急性心肌梗死治疗,在术前后均使用了他汀类药物、(拜)阿司匹林、波立维等药物。本组病人术前Lp-PLA2抽血均在使用他汀类药物、(拜)阿司匹林等降低炎症反应的药物之前。

排除标准: (1)瓣膜性心脏病、心肌病、心房纤颤、肿瘤、结缔组织病、血液病、急慢性感染性疾病、严重肝肾功能不全及有明显脑血管或周围血管病变的患者。(2)感染发热、月经期妇女、免疫接种、外伤、妊娠及长期饮酒者,以除外其对血浆Lp-PLA2含量的影响。(3)抽血前接受他汀类药物、阿司匹林、ACEI。(3)不愿或拒绝参加本研究者。

1.2  Lp-PLA2活性的测定

采血前避免高脂饮食及饮酒,CAGPCI前未服用降脂药等影响Lp-PLA2活性的药物。晨起抽取空腹外周静脉血4ml,用枸橼酸钠抗凝,混合摇匀;均在一小时内送至实验室以2,000rpm×10min,抽取上层血清入EP管,置入-80℃冰箱中保存待测。待达到所需标本量后把放在-80℃冰箱中的样本取出,放置于4℃冰箱中解冻,后在4℃下以4000×g (在本次实验中使用的离心机的离心速度约3380rpm) 通过AMICON ULTRA-4超滤离心管离心浓缩样本至原体积的1/4。采用酶水解底物显色法测定各样本中所含Lp-PLA2的活性[4],用试剂盒所带的浓度为2μg/ml的人Lp-PLA2标准品作阳性对照, 所有样本的检测均同一批次完成。

1.3  生化及其他指标测定方法

  血脂及血生化检测采用日立76002020自动生化分析仪做统一测定,WBC用血细胞自动计数仪测定。CRP检测采用美国库尔特贝克曼公司生产的Array 360系统检测。  

1.4  统计学处理

  所有资料采用SPSS 13.0 统计软件进行统计分析。计量资料数据以

±S 表示。偏态分布数据先行In转换成正态分布,多组均数比较使用协方差分析,多因素与冠心病的关系采用二分类非条件Logistic回归分析(偏最大似然估计前进法)。P<0.05表示统计学上有差异,P<0.01表示有显著差异,P>0.05表示无统计学差异。

结  果

2.1  PCI术后Lp- PLA2水平的变化

使用协方差分析,调整血脂等传统危险因素及其他炎症因子后,PCI术前血浆Lp-PLA2活性较正常组显著升高(P<0.01);术后1天、术后3天患者血浆Lp-PLA2活性均较术前有显著升高(P<0.01);术后10天血浆Lp-PLA2活性较术前、术后1天、术后3天有明显的降低(P<0.01),但与对照组相比仍有显著统计学意义(P<0.01)(见表1和图1)。 

表1  PCI术后Lp-PLA2活性的变化(

组别

Lp-PLA2(μmol/min/ml)

术前

术后1天

术后3天

术后10天

正常对照组

21.2±1.50

PCI组

27.88±1.82

30.0±1.35

31.37±1.41*

23.31±0.85*

注:与PCI组术前比较:*P<0.01;与正常对照组相比:P<0.01

图1 PCI术后Lp-PLA2活性变化示意图

2.2  Lp-PLA2对冠心病风险的预测价值

 以是否有冠心病为因变量,分别对性别、年龄、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Lp-PLA2活性、吸烟、高血压、糖尿病进行二分类非条件Logistic回归(全变量模型)分析,发现与冠心病相关的因素有年龄、HDL-CLDL-CLp-PLA2活性(OR =1.368,95%CI:1.109~1.712,P<0.01)(表2)。再进一步行二分类非条件Logistic回归(偏最大似然估计前进法)分析,逐步筛选变量的概率水准以P≤0.05为选入变量的标准,P>0.01为删除变量的标准,分析后得出本组资料在排除了其他因素后,Lp-PLA2活性、年龄、LDL-C、HDL-C为冠心病的显著独立相关因素,其中Lp-PLA2活性为冠心病最显著的独立危险因素(OR=1.593,95%CI:1.316~1.927,P<0.01), HDL-C是保护性因素(OR=0.063,95%CI:0.006~0.606) (表3)。

表2 多因素Logistic回归分析(全变量模型)

因素      B      S.E.     Wald   P值    OR值    95%CI

性别     0.125    0.277    0.204   0.651   1.133   0.513~1.518

年龄     0.055    0.031    3.148   0.000   1.056   1.013~1.082

体重指数   0.070    0.040    3.063   0.081   1.073   0.862~1.209

高血压    0.219    0.242    0.819   0.365   1.245   0.775~1.998

糖尿病    0.508    0.330    2.370   0.202   1.662   1.235~2.230

总胆固醇   0.437    0.273    2.562   0.067   1.548   1.212~2.058

甘油三脂   0.019    0.137    0.019   0.890   1.019   0.749~1.285

LDL-C    0.207    0.049    17.846  0.000   1.230   1.075~1.518

HDL-C    -2.269    1.107    4.201   0.000   0.103   0.054~0.876

白细胞    0.086    0.081    1.127   0.290   1.090   0.883~1.276

Fbg      0.009    0.019    0.224   0.634   1.009   0.955~1.029

ISI     0.003    0.001    7.063   0.108   1.003   0.901~1.106

CRP     0.014    0.010    1.960   0.172   1.014   0.994~1.234

Lp-PLA2   0.313    0.062    25.068  0.000   1.368   1.109~1.712

吸烟     0.306    0.261    1.375   0.301   1.358   1.185~2.023

注:B:偏回归系数;S.E:标准误;Wald:Wald统计量;OR值:优势比;95 %CI: OR值的95%可信区间。Fbg:纤维蛋白原;ISI:胰岛素敏感指数;CRP:C-反应蛋白;Lp-PLA2:脂蛋白相关磷脂酶A2;LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇;HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇

表3. 多因素Logistic回归分析(偏最大似然估计前进法)

因素      B     S.E.    Wald    P值    OR值     95 %CI

Lp-PLA2活性  0.466    0.089   27.415   <0.01   1.593    1.316~1.927

LDL-C     0.163    0.040   16.606   <0.01   1.177    0.994~1.318

年龄      0.059    0.023   6.580    <0.01   1.061    1.038~1.085

HDL-C     -2.758    1.041   7.023    <0.01   0.063    0.006~0.606

:B:偏回归系数;S.E:标准误;Wald:Wald统计量;OR值:优势比;95 %CI: OR值的95%可信区间。Lp-PLA2:脂蛋白相关磷脂酶A2;LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇;HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇

讨  论

3.1  PCI术后Lp-PLA2活性的变化及其临床意义

  PCI已广泛应用于冠心病患者的治疗,在给患者带来临床获益的同时,也带来了一些问题。有研究认为PCI引起血管内斑块破裂、内皮细胞损伤,引发并促进了局部炎症反应,该过程参与了术后并发症如支架内再狭窄以及术后心血管事件的发生[12]I Karaca[13]则认为PCI术后的患者体内存在着一种被激活的、放大的炎症反应,与预后不良有关。Lp-PLA2作为一种新的冠心病独立危险因素,其活性在PCI术后是否发生变化,目前尚不清楚。本研究显示,PCI术前血浆Lp-PLA2活性较正常组显著升高(P<0.01),术后1天、术后3天患者血浆Lp-PLA2活性较术前显著升高(P<0.01),并且术后3天的Lp-PLA2活性高于术后1天(P<0.01),术后10天血浆Lp-PLA2活性较术前明显降低(P<0.01),但仍高于对照组相(P<0.01)。本组病人在PCI术前、术后均接受了正规的抗心绞痛及急性心肌梗死(如他汀类药物、(拜)阿司匹林等)药物治疗,术前Lp-PLA2则在应用了可降低炎症反应的他汀类药物、(拜)阿司匹林等药物前抽血。这提示PCI可能导致了术后血浆Lp-PLA2活性的增高, 与PCI术可能促发炎症反应过程加重有关。本研究发现PCI术后10天Lp-PLA2活性显著下降,可能与抗心绞痛及急性心肌梗死药物治疗(如他汀类药物、(拜)阿司匹林等)有关,与国外研究结果相似[14],这提示他汀等冠心病药物治疗可能降低血浆Lp-PLA2活性。但不同的病变部位,植入的支架种类不同等因素是否对PCI产生不同的影响,以及是否在术后支架内再狭窄、术后心血管事件中发挥作用,有待以后进一步研究。

3.2  Lp-PLA2是独立的冠心病危险因素

 在有关Lp-PLA2是否可以独立于传统危险因素来预测冠心病及心血管事件上,目前几个较大的流行病学和临床前瞻性研究所得出的结论之间有些不一致:WOSCOPS研究[6]发现在有高胆固醇血症的中年男性患者中Lp-PLA2是一个新的独立预测冠心病的风险因子且不受传统风险因素和其他炎症标志物(如CRP)的影响。ARIC研究[7]则发现对于LDL在平均水平(3.37mmol/l[130mg/dl])以下的个体,通过统计模型修正后Lp-PLA2与冠心病存在独立和显著地相关性。随后的MONICA[8]Rotterdam等研究[9]均发现在各个血脂水平,Lp-PLA2均能独立预测冠心病及心血管事件。而WHS研究(妇女健康研究)[10]认为当经LDL等风险因素调整后,Lp-PLA2不是妇女心血管事件的独立预测因素。这些可能与各研究人群在种族、性别、血脂分布、年龄等方面不同有关。所以应该在不同的特征人群中去研究Lp-PLA2的预测价值。本研究以中国人为研究对象,在二分类非条件Logistic回归(偏最大似然估计前进法)分析时经逐步筛选而选入显著变量,在本组资料中排除其他因素后发现Lp-PLA2活性与冠心病显著独立相关(OR=1.593,95%CI =1.316~1.927,P<0.01),提示Lp-PLA2是独立的冠心病危险因素。本研究与Carolina[10]做的荟萃分析结果相似,Carolina等认为Lp-PLA2与冠心病有极明显相关性,并且这种关系几乎不受其他冠心病危险因素的影响,Lp-PLA2可能有助于冠心病危险分层,并提供了一种降低心血管疾病风险的新的治疗目标[11]

总之,本研究证实,PCI术后l天及3天Lp-PLA2活性均较术前明显升高,术后10天Lp-PLA2活性较术前明显下降,但仍高于对照组,Lp-PLA2是冠心病的独立危险因素,血浆LP-PLA2可能有望作为冠心病的临床诊断和治疗效果评价的重要指标,并有可能成为冠心病新的治疗目标。

参考文献

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4.Oei HH, van der Meer IM, Hofman A, et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity is associated with risk of coronary heart disease and ischemic stroke: the Rotterdam Study. Circulation.2005; 111(5): 570-575.

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14.Tambaki AP, Rizos E, Tsimihodimos V, et al.Effects of antihypertensive and hypolipidemic drugs on plasma and high-density lipoprotein-associated platelet activating factoracetylhydrolase activity. J Cardiovasc Pharmacol Ther.2004; 9(2):91-95.


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