小檗胺对冠心病患者心律失常及心率变异性的影响

关键词:小檗胺;普鲁帕酮;心律失常;心率变异性; 临床试验

摘要 目的:应用动态心电图和心率变异性指标评价小檗胺对冠心病患者心律失常及心率变异性的影响。 方法: 将冠心病频发心律失常病例111人随机分两组,小檗胺组56例,普鲁帕酮组55例,用药前后分别记录48 h动态心电图,评价患者一般状态,早搏数量,P-R间期,R-R间期,及24 h心率变异性指标的改变。 结果:111例病人用药后小檗胺组和普鲁帕酮组对房性和室性心律失常均有显著疗效(P<0.01) ,其中小檗胺组减少室性早搏的效果与普鲁帕酮组相比差异无显著性(P>0. 05),但普鲁帕酮组减少房性早搏的效果比小檗胺组更明显(P<0.05)。小檗胺组和普鲁帕酮组治疗前后心率变异性各参数对比均显著升高(P<0.01),小檗胺组与普鲁帕酮组治疗后心率变异性各参数比较差异有显著性(P<0. 05),小檗胺提高冠心病心律失常患者心率变异性的作用比普鲁帕酮更显著。结论:小檗胺可以显著提高冠心病心律失常患者心率变异性,对于房性和室性心律失常均有显著疗效。

The Therapeutic Efficacy of Berbamine on Tachyarrhythmias and Heart Rate Variability in Patients with Coronary Heart Disease.

Guo Zhibin, Fu xiaotian

Department of cardiology,The First Affiliated Hospital of Jiangxi Medical College,Nanchang,330006

Abstract  Objectives To evaluate the therapeutic efficacy of berbamine(Berb) on  arrhythmias and  heart rate variability(HRV) in patients with coronary heart disease by Holter electrocardiogram monitoring Methods: In this prospective,single-blind,randomized study, the therapeutic efficacy of berbamine and propefenone were compared in 111 patients with coronary heart disease and tachyarrhythmias by means of 24-hour Holter electrocardiogram monitoring ,to find out the changes of their general condition ,the number of premature beats, P-R interval, R-R interval and heart rate variability index. Results: All patients had good condition after berbamine and propefenone administration, the numbers of both artrial and ventricular premature beats  was decreased markedly after berbamine and propefenone administration respactively(P<0.01). The heart rate variability parameter(including SDNN, SDANN, SDNNindex, rMSSD, PNN50) was elevated remarkably after berbamine and propefenone administration respactively (P<0.01), showing asignificant difference between berbamine and propefenone grupe(P<0.05). Conclusion:  Patients display a good tolerance towards berbamine administration, berbamine  can prevent tachyarrhythmias and promote  heart rate variability, is especially effective to those with frequent premature beats and coronary heart disease.

Key words  Berbamine; Propefenone; Arrhythmias; Heart Rate Variability; Clinical Trials

  小檗胺(Berbamine,BA)是从小檗科(Beridaceae)小檗属(Berberis)植物细叶小檗(Berberis Poiretil Schnied)等中草药植物中提取的一种双苄基异喹啉生物碱[1,2],其分子式为C37H40N2O6 ,近年的动物实验研究证实,小檗胺可通过抑制钠、钾、钙等离子通道、负性频率和负性传导作用、提高心肌舒张期兴奋阈值、延长心肌有效不应期而起到显著的抗心律失常作用,但小檗胺对冠心病患者心律失常及心率变异性的影响尚未见文献报道[1,2]。心率变异性 (HRV)作为一种定量反映心血管系统自主神经功能状况无创性指标日益到关注。临床研究证实植物神经功能紊乱 (交感活性增高或迷走功能降低 )与心律失常尤其恶性心律失常发生有关。我们通过HRV分析 ,研究小檗胺对冠心病患者心律失常及心率变异性的影响,并与普鲁帕酮对比。

资料与方法

1.1    入选标准

根据临床资料和实验室检查确诊为冠心病, Holter评价平均室早>50次/h。

1.2  排除标准

(1)病窦综合征或I度以上房室传导阻滞;(2)ECG有完全性左束支或右束支或室内传导阻滞;(3)静息时血压低于90/60mmHg;(4)正在服用抗心律失常药物及影响电生理的药物;(5)停用其他抗心律失常和影响心脏电生理的药物不足5个半衰期; (6)心肌梗死急性期;(7)妊娠、哺乳期妇女及严重心力衰竭、急性心肌炎患者;(8)有肝、肾、血液、呼吸、神经、精神系统严重疾病史;(9) 洋地黄中毒、电解质及酸碱平衡紊乱所致者;(10)研究者认为有不适合参加试验的其他因素。

1.3 入选患者基本特征

入选患者111例。小檗胺组 56例 ,平均年龄 53±11岁 ,男性 35例,女性21例,体重65.2±13kg,室早次数460±98次/h,房早次数316±88 次/h。普罗帕酮组55例,平均年龄55±12岁,男33例,女性22例,体重66±11kg,室早次数425±95次/h,房早次数319±92次/h。组的年龄、体重、用药前的室早和房早数量均无统计学差异(P>0.05)(表1,表2)。

1.4 研究方案

1.4.1  分组方法

本试验是开放、随机、单盲、对照临床试验。选取2000年2月至2005年3月期间在我院心内科住院和门诊的符合标准的冠心病心律失常患者111例, 随机按序号进入试验。随机分为小檗胺组和盐酸普罗帕酮组,小檗胺组56例,普罗帕酮组55例。所有病例入选时须行 Holter、心电图、胸片、超声心动图、血常规、尿常规、血生化(血脂、血糖、肝功、肾功、电解质)检查。

1.4.2  服药方法

小檗胺组在常规治疗冠心病的基础上加服小檗胺片 0.112g/次,3次 /日 ,未达疗效标准者 ,每周增加单次 0.028g(1片),直至最大单次量达 0.168g(6片/次)。有效者继续服药 3个月 。普罗帕酮组在常规治疗冠心病基础上加服普罗帕酮 0.1 5g/次,3次 /d。

1.4.3  检查方法

服药前及服药后三周行 Holter及心电图检查。采用Holter动态心电图分析系统对磁带记录进行常规心律失常及HRV分析。按 2 4hHolter记录回放 ,经计算机软件处理自动检出 2 4h的窦性心律进行HRV时域分析指标:

(1)分析2 4h内平均窦性RR间期标准差 (SDNN) ,SDNN <50ms表示HRV低 ,>1 0 0ms表示HRV正常 ;(2)2 4h内连续 5min平均窦性RR间期标准差(SDANN/index) ,若<50ms则变异程度低 ;(3 ) 2 4h内连续 5min窦性RR间期标准差的平数 (SDNN >index) ;(4)窦性R R间期差数的均方根和 (rMSSD) 。 (5)2 4h相邻RR间期差别 >50ms的心搏所占百分数 (PNN50 )。QTc系取 V3 导联从 QRS起点至 T波终末 ,3个相邻窦性 QRS的 QTc 平均值。 QTc 以 QT/3 R- R(秒 )计算。

1.5 疗效判断标准

(1)显效:Holter记录室早 ,平均每小时减少≥90 %。(2)有效:Holter记录室早 ,平均每小时减少≥75%。(3)无效:未达上述指标。(4)恶化:按 Morganroth[1,2 ]标准。

1.6  停药及退出试验标准

停药:(1 )心率 <50次 /分 ;(2 ) QTc≥ 0 . 55ms;(3 ) PR≥ 0 . 2 8ms;(4)不能耐受的症状及体征。退出:(1 )患者要求 ;(2 )每周服药量少或多服2 0 %。

1.7  数据统计及处理

数据采用平均值±标准差表示, 采用 t检验和χ2检验进行比较,所有资料均采用SPSS10.0软件进行统计分析。显著性标准为 P<0 . 0 5。

1.8  药品

小檗胺片由抚顺市中药厂生产[辽卫药准字(1996)第800386号,每片含盐酸小檗胺28mg,分子式C37H40N2O6·2HCL,]。盐酸普罗帕酮片(50mg/片)由广州明兴制药厂生产。

1.9  仪器

Cardiofax 63 53型心电图机 , 美国MORTARA动态心电图分析仪。

结果

2.1.治疗前两组情况比较

两组治疗前的年龄、体重、性别、心率变异性参数、快速心律失常的类型与数量相比较差异无显著性 (P>0.05)(表1,表2)。

2.2.疗效

治疗后小檗胺组和普鲁帕酮组对房性,、室性心律失常均有显著疗效(P<0.01)(表2),治疗后小檗胺组室早显效率39.3%,有效率41.1%,总有效率为 80.4%,与普鲁帕酮对照组相比差异无显著性(P>0 . 0 5)(表3)。小檗胺组房早显效率30.4%,有效率39.3%,总有效率为69.6%,与普鲁帕酮对照组相比差异有显著性(P<0. 0 5)(表3),普鲁帕酮组对减少房性早搏的效果比小檗胺组更明显。服小檗胺组对阵发性房速总有效率33.3%%,阵发性室速总有效率42.9%(表3),普鲁帕酮组对减少阵发性房速、阵发性室速的效果比小檗胺组更明显。小檗胺组对阵发性房颤无效,普鲁帕酮对照组对阵发性房颤有效2例。

2.3.治疗前后心率变异性参数变化

小檗胺组和普鲁帕酮组治疗前后HRV各参数对比均显著升高 (P<0. 0 1),小檗胺组与普鲁帕酮组治疗后HRV各参数比较差异有显著性(P<0. 05),小檗胺提高冠心病心律失常患者心率变异性的作用比普鲁帕酮更显著。

3  讨论

尽管心律失常非药物治疗进展迅速,但心律失常药物治疗仍为治疗的主线(1)。目前的治疗观点是对偶发的功能性室性早搏不主张预防用药,对有器质性心脏病引起的频发室性早搏,如心肌梗死、心力衰竭引起,主张应用Ⅲ类抗心律失常药。但对那些频发性功能性室性早搏,Holter显示24h室性早搏达1~2万次,如何处置仍是摆在我们面前的重要难题。

小檗胺(Berbamine,BA)是从小檗科(Beridaceae)小檗属(Berberis)植物细叶小檗(Berberis Poiretil Schnied)等中草药植物中提取的一种双苄基异喹啉生物碱(1,2),其分子式为C37H40N2O6。近年研究表明,小檗胺具有显著的抗心律失常作用(1—8),同时具有抗心肌缺血、扩血管降压(2)等作用。杨宝峰等研究表明(5,6),小檗胺能明显推迟喹巴因诱发豚鼠心律失常出现时间及延长豚鼠存活时间;能缩短氯化钙—乙酰胆碱诱发小鼠心律失常的持续时间;提高家兔的电致室颤阈值(VFT);对乌头碱、氯化钙、电刺激及强心甙诱发的各种心律失常都有对抗作用(5,6)。陈庆文等研究了小檗胺灌胃给药对大鼠冠脉结扎缺血性心律失常及心肌梗塞的影响(7),实验发现小檗胺能明显拮抗大鼠冠脉结扎所诱发的心律失常,明显缩短心律失常持续时间,减少室速、室颤发生率,并且减少心肌梗塞的面积,对心肌有一定的保护作用,其作用与维拉帕米相仿(47。郭治彬等研究发现(3,4),小檗胺能显著延长QTc间期及正常区和缺血区心室肌有效不应期(ERP),提高心肌舒张期兴奋阈值(DET),缩小缺血心肌ERP离散度(IDR)和左室心肌ERP离散度(VDR),抑制心室程控电刺激(PES)诱发的持续性室速(SVT)和室颤(VF),并可预防犬心肌梗塞(MI)后再缺血所致的自发性VF,说明小檗胺能抑制缺血性快速室性心律失常(3,4)

最近的研究表明,小檗胺主要通过阻断钾、钠、钙离子通道而起到抗心律失常的作用(2)。李金鸣等用膜片钳制技术全细胞记录模式研究发现(8),小檗胺能阻断豚鼠心室肌细胞ATP敏感钾离子通道(IkATP),且具浓度依赖关系(8)。Han DY等用膜片钳全细胞记录技术研究证实(2),小檗胺可以抑制人心房肌细胞瞬时外向钾电流(Ito)和延迟整流钾电流(Ik(2)。乌头碱通过促进钠离子内流,加速起搏点自律性并缩短ERP而导致心律失常,此模型被用来筛选l类抗心律失常药物,电刺激也是通过促进钠离子内流而导致心律失常,小檗胺对乌头碱和电刺激诱发的心律失常均有明显的对抗作用,表明小檗胺的抗心律失常作用与抑制钠离子通道有关(2)。Qiao GF等(2)研究证实,小檗胺对心肌细胞静息[Ca2+]i水平无影响, 但可剂量依赖性地抑制KCl 60 mmol.L-1及NE 30μmol.L-1引起的内钙动员,此作用与维拉帕米相似(2)。Zhao YL等也证实(2),小檗胺可抑制心肌细胞外钙内流,而不影响心肌细胞内钙释放,小檗胺有阻断电压依赖性钙通道和受体依赖型钙通道的作用(2)。罗大力等研究表明(2),小檗胺可呈非竞争性及剂量依赖性的对抗高KCL及高Cacl2引起的主动脉收缩有抑制作用,对去甲肾上腺素引起的主动脉收缩有非竞争抑制作用,并与维拉帕米进行比较,与抑制钙通道有关(2)。武喜臣等用微电极技术研究证实(2),小檗胺可降低人离体心房梳状肌的自发性节律性和4相除极斜率,其作用机制与维拉帕米相似,与抑制钙通道有关(2)

李光泽等用细胞内微电极技术研究证明(2),小檗胺可以降低离体豚鼠右心室乳头肌动作电位平台幅度和时间,并有兴奋—收缩脱偶联作用,小檗胺还可以明显降低高K+除极豚鼠右心室乳头肌的动作电位幅度(APA)和0相最大上升速度。武喜臣等研究发现(2),小檗胺可以降低狗心浦氏纤维动作电位平台幅度,延长复极90%的动作电位时程(APD90)(2)

本研究提示,小檗胺组和普鲁帕酮组用药后对房性和室性心律失常均有显著疗效(P<0.01) ,其中小檗胺组减少室性早搏的效果与普鲁帕酮组相比差异无显著性(P>0. 05),但普鲁帕酮组减少房性早搏的效果比小檗胺组更明显(P<0.05)。小檗胺组和普鲁帕酮组治疗前后心率变异性各参数对比均显著升高(P<0.01),小檗胺组与普鲁帕酮组治疗后心率变异性各参数比较差异有显著性(P<0.05),小檗胺提高冠心病心律失常患者心率变异性的作用比普鲁帕酮更显著。本研究表明,小檗胺可以显著提高冠心病心律失常患者心率变异性,对于房性和室性心律失常均有显著疗效。短及长期治疗中未见致心律失常作用。国人服用小檗胺(0.336g/d— 0.504g/d)对快速心律失常心律失常的治疗安全有效,不良反应轻而少,值得推广应用。

参考文献

(1)、郭治彬。抗心律失常生物碱的研究进展。中国药理学通报,1995;11(4):276

(2)、郭治彬,付金国。小檗胺的心血管药理作用研究进展。中国中西医结合杂志,2005;25(8):763-766

(3)、郭治彬,曹宏宇,徐智,等。小檗胺对室性心律失常的防治作用。中华心血管病杂志,1993;21(2):110

(4)、郭治彬,曹宏宇,徐智,等。小檗胺对缺血性快速室性心律失常的电生理作用。中国药理学报,1991;12(1):44

(5)、杨宝峰,王晓红,李亦秀,等。小檗胺对实验性心律失常的药理作用研究。哈尔滨医科大学学报,1984,3,78

(6)、杨宝峰,王晓红,李亦秀,等。盐酸小檗胺抗实验性心律失常作用的研究。药学学报,1987;22(9):700

(7)、陈庆文,杨礼理,张永春,等。小檗胺对大鼠缺血性心律失常及心肌梗塞的影响。哈尔滨医科大学学报,1994,28(2):96

(8)、李金鸣,张沈丽,杨光,等。N-甲基小檗胺对豚鼠单一心室肌细胞ATP敏感钾电流的影响。中国药理学通报,1999  Dec ;15(6):542


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