脂蛋白相关磷脂酶A2与冠心病危险因素的相关性研究

作者:郭治彬[1] 王梦洪[1] 
单位:南昌大学第一附属医院[1]

关键词:脂蛋白相关磷脂酶A2;冠状动脉粥样硬化性心脏病;经皮冠状动脉介入术; 第十次中西医结合

   目的:探讨血浆脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)活性与冠心病(CHD)危险因素的相关性,以及影响Lp-PLA2活性的主要因素。

   方法:对2006年3月~2007年2月入院的63例拟诊冠心病的患者进行冠脉造影(CAG)。所有患者均在冠脉造影和治疗前抽血测定血浆Lp-PLA2活性、纤维蛋白原(Fbg)、C-反应蛋白(CRP)、白细胞(WBC)、血脂、血压、体重指数(BMI)、空腹血糖(FBG)、胰岛素(IS)等指标,计算出胰岛素敏感指数(ISI)。对Lp-PLA2CRP、WBC、Fbg、血脂、ISI、年龄等指标行Spearman相关性分析,计算出Spearman相关系数(rp),并进行多因素线性回归,计算出标准回归系数(Beta)。

   结果:(1)血浆Lp-PLA2活性与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)呈明显正相关(rp =0.551,P<0.01),与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)呈明显负相关(rp =-0.545,P<0.01),与年龄仅轻微相关(rp =0.143,P<0.05),而与甘油三脂(TG)、Fbg、总胆固醇(TC)、BMI、WBC、CRP、ISI等无明显相关性(P>0.05)。(2)多因素线性回归分析得出LDL-C、HDL-CBeta值分别为0.537(P<0.01)、-0.469(P<0.01)。

   结论:(1)血浆Lp-PLA2活性与LDL-C呈明显正相关,与HDL-C呈明显负相关,与年龄仅轻微相关,与TGTCBMI、WBC、CRP、Fbg等无明显相关性。(2)LDL-C、HDL-CLp-PLA2活性均有影响,以LDL-C影响最明显。

  

   现在认为,冠心病(CHD)是一种慢性炎症性疾病[1],从动脉粥样硬化斑块形成、进展到斑块不稳定以及最后的破裂,不同种类的炎症细胞、炎症介质和血管壁细胞在动脉粥样硬化的每一阶段都起到了关键性的作用[1]。近来有越来越多的研究表明脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)在动脉粥样硬化形成过程及其临床结局中起着关键性的作用[2]。本研究探讨Lp-PLA2活性与冠心病危险因素的相关性,以及影响Lp-PLA2活性的主要因素。


1  
临床资料

   选择2006年3月~2007年2月因可疑或拟诊冠心病在南昌大学第一附属医院心内科住院并行冠状动脉造影(CAG的患者63例。男性46例(73%) ,女性17例(27%) ,年龄42~77(59.2±10.3)岁。所有患者在CAG前均测定WBC、CRP、TC、TG、LDL-C、HDL-C、SBP、DBP、纤维蛋白原(Fbg)、FBG以及空腹胰岛素(IS)水平、心电图、胸片、超声心动图、肝肾功能等相关指标,计算体重指数[BMI=体质量(kg)/身高2(m2)],同时询问吸烟史、高血压病史及糖尿病史。

   排除标准: (1)瓣膜性心脏病、心肌病、心房纤颤、肿瘤、结缔组织病、血液病、急慢性感染性疾病、严重肝肾功能不全及有明显脑血管或周围血管病变的患者。(2)感染发热、月经期妇女、免疫接种、外伤、妊娠及长期饮酒者,以除外其对血浆Lp-PLA2含量的影响。(3)抽血前接受他汀类药物、阿司匹林、ACEI[3]。(3)不愿或拒绝参加本研究者。


2  
研究方法

2.1  Lp-PLA2活性的测定

   采血前避免高脂饮食及饮酒,CAGPCI前未服用降脂药等影响Lp-PLA2活性的药物。晨起抽取空腹外周静脉血4ml,用枸橼酸钠抗凝,混合摇匀;均在一小时内送至实验室以2,000rpm×10min,抽取上层血清入EP管,置入-80℃冰箱中保存待测。待达到所需标本量后把放在-80℃冰箱中的样本取出,放置于4℃冰箱中解冻,后在4℃下以4000×g (在本次实验中使用的离心机的离心速度约3380rpm) 通过AMICON ULTRA-4超滤离心管离心浓缩样本至原体积的1/4。采用酶水解底物显色法测定各样本中所含Lp-PLA2的活性[4],用试剂盒所带的浓度为2μg/ml的人Lp-PLA2标准品作阳性对照, 所有样本的检测均同一批次完成。

2.2  生化及其他指标测定方法

   血脂及血生化检测采用日立76002020自动生化分析仪做统一测定,WBC用血细胞自动计数仪测定。CRP检测采用美国库尔特贝克曼公司生产的Array 360系统检测。  

2.3  统计学处理

   所有资料采用SPSS 13.0 统计软件进行统计分析。计量资料数据以

±S 表示。偏态分布数据先行In转换成正态分布,相关关系采用非参数Spearman相关分析,并用Spearman相关系数(rp)表示。多因素线性逐步回归分析检验因素影响程度。P<0.05表示统计学上有差异,P<0.01表示有显著差异,P>0.05表示无统计学差异。


结  果

3.1  Lp-PLA2活性与冠心病危险因素的关系

   Lp-PLA2活性、WBC、CRP及其他冠心病危险因素之间的关系用Spearman相关系数(rp)表示(表3.1)。结果发现血浆Lp-PLA2活性与HDL-C呈明显负相关(rp=-0.545,P<0.01),与LDL-C呈明显正相关(rp=0.551,P<0.01),与Age仅轻微相关(rp =0.143,P<0.05),而与TG、TC、BMI、SBP、DBP、WBC、CRP、Fbg、BMI、ISI无相关性。WBCCRP、Fbg呈正相关,与Lp-PLA2、TG、TC、BMI等其他因素无关。CRPWBC、Fbg呈正相关,而与Lp-PLA2、TG、TC、BMI、ISI等因素没有相关性。

   表3.1  患者Lp-PLA2活性、WBC、CRP及其他危险因素的Spearman相关系数

危险因素      WBC           CRP          Lp-PLA2

年龄       0.025          0.023          0.143*

   体重指数     0.206           0.161          -0.143

   收缩压      -0.304          -0.185          -0.072

   舒张压       -0.315          -0.143          -0.071

   总胆固醇      0.126           0.162          0.025

   甘油三脂      -0.065          -0.078          -0.138

   LDL-C        0.103           0.299           0.551**

   HDL-C       0.111          -0.166          -0.545**

   WBC         -             0.389**           0.083

   Fbg         0.300*          0.439**          0.135

   ISI       -0.158          -0.206           0.119

   CRP         0.389**          -             0.02

   Lp-PLA2       0.083           0.02            -

   注:*P<0.05,**P<0.01。LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇,HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇,WBC:白细胞,CRP:C-反应蛋白,Fbg:纤维蛋白原,ISI:胰岛素敏感指数,Lp-PLA2:脂蛋白相关磷脂酶A2

3.2  Lp-PLA2活性产生影响的因素

   Lp-PLA2活性为因变量,对AgeBMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FbgCRP、WBC、ISI、DBP、SBP分别进行多因素线性回归分析[全变量回归(Enter)和逐步回归(Stepwise)]。全变量回归分析时12个自变量均在方程内,而逐步回归分析时LDL-C、HDL-C在方程内。然后对两种回归方程进行检验,全变量回归方程(F=10.863,P=0.000)和逐步回归方程(F=23.053,P=0.000)均有统计学意义。而全变量回归方程调整决定系数(R2=0.640)小于逐步回归方程决定系数(R2=0.656),因此,以逐步回归方程较可取(见表3.2)。得出逐步回归方程为:

(Lp-PLA2)=27.591+10.688x1(LDL-C)-3.711x2(HDL-C)(R2=0.656,P<0.01),在此方程中LDL-C、HDL-C的标准回归系数绝对值分别为:0.537、0.469(见表3.3)。所以LDL-C、HDL-CLp-PLA2活性均有显著性影响,影响从大到小依次为:LDL-C、HDL-C,其中LDL-C的影响最为显著。

   表3.2 对全变量回归方程和逐步回归方程的检验

方程      R      R2     Adjusted R2     SE     F     P

Enter     0.818    0.669    0.640      2.090    10.863    0.000

   Stepwise    0.850    0.723    0.656      2.043    23.053    0.000

Enter:全变量回归方程;Stepwise:逐步回归方程;R:复相关系数;R2:决定系数;Adjusted R2:调整决定系数;SE:标准误

  

   表3.3 LDL-C、HDL-C对Lp-PLA2活性的影响

因素   Unstandardized Coefficients   Standardized Coefficients   P值   95%CI for B

          B      SE         Beta  

Constant   27.591    3.543                0.000  20.497~34.685

   LDL-C    10.688     1.579       0.537         0.000  7.525~13.850

   HDL-C     -3.711    0.679       -0.469        0.000  -5.070~-2.351

注: Unstandardized Coefficients:非标准系数;Standardized Coefficients:标准系数;B:偏回归系数;SE:标准误;Beta:标准回归系数;95CI for B: 偏回归系数的95%可信区间;Constant:常数;LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇;HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇;Age:年龄


讨  论

   近来国际上几个较大规模的流行病学和临床前瞻性研究,如西苏格兰冠脉预防研究(WOSCOPS)[6]ARIC(社区人群动脉粥样硬化发病风险研究)[7]Rotterdam(鹿特丹研究)[8]、青年人冠状动脉危险因素的进展(CARDIA)[9]等研究均发现在冠心病及发生冠心病事件的患者中Lp-PLA2活性或浓度显著升高,能独立于传统危险因素及CRP(或hsCRP)、WBCFbg等炎症因子预测冠心病或冠心病事件,是新的冠心病独立危险因素。其中Rotterdam(鹿特丹研究)发现Lp-PLA2也与动脉粥样硬化的范围相关。Brilakis[10]也有类似的报道。但国人Lp-PLA2与传统危险因素及其他炎症因子(如CRP、WBC、Fbg)关系,以及是否是冠心病独立危险因素等这些方面尚不清楚。

4.1  Lp-PLA2活性与冠心病传统危险因素及其他炎症因子的相关性

   国外多数研究[6-9]发现Lp-PLA2LDL-C呈明显正相关,与HDL-C呈负相关,这可能和Lp-PLA2在循环中主要与LDL结合有关。Lp-PLA2与年龄、BMI、BP、TG、TC危险因素的关系,各研究结果有所不同,这可能与研究人群特征不同有关。本研究发现血浆Lp-PLA2活性与HDL-C呈明显负相关(rp=-0.545,P<0.01),与LDL-C呈明显正相关(rp=0.551,P<0.01),与年龄仅轻微相关(rp=0.143,P<0.05)。而与FbgBMI、SBP、DBP、TG、TC、WBC、CRP、ISI无相关性,本研究结果与Hok-Hay S.Oei[8]等的研究结果相似。CRPFbg、WBC相关,WBCFbg、CRP相关,而Lp-PLA2与这些因素无相关。这些关系的不同提示Lp-PLA2可能与CRP等炎症因子在参与动脉粥样硬化的过程中有着不同的病理生理机制[10],可能这两种生物标志物在炎症反应中分别承担着不同的角色:CRP是系统急性期炎症反应的产物,而Lp-PLA2可能在心血管炎症反应中起着更特异性的作用。Lp-PLA2通过水解血管壁内LDL上的氧化磷酸卵磷脂,生成有生物活性的LysoPC、OxFA导致诱导单核细胞聚集、内皮细胞ICAM生成等过程,从而产生促动脉粥样硬化形成作用[2]

4.2  Lp-PLA2活性产生影响的因素

   本研究以Lp-PLA2活性为因变量,通过对AgeBMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FbgCRP、WBC、ISI、DBP、SBP进行多因素线性回归分析[逐步回归(Stepwise)]发现LDL-C、HDL-CLp-PLA2活性均有显著性影响,其中LDL-C的影响最为显著(

=0.537),HDL-C次之(
=0.469)(见表3.7)。这可能与血脂在体内的分布比例和不同的作用机制有关。有研究表明在人体血循环中约80%的Lp-PLA2与LDL结合,15-20%与HDL结合,其余的与VLDL结合[11]Lp-PLA2优先作用于有着短sn-2链的磷脂亲水端,自然状态下出现在细胞膜磷脂长链脂肪酸上的Lp-PLA2缺乏酶的活性[12]。当附着于LDL上的Lp-PLA2随着LDL被送到那些有损害倾向的动脉壁内后,随着LDL在动脉壁内被氧化成氧化低密度脂蛋白(OxLDL)时,Lp-PLA2被激活并立即水解OxLDL产生具有促炎症反应和致动脉粥样化作用的物质[13],从而引发促动脉粥样硬化作用过程。同时有动物实验发现与HDL结合的Lp-PLA2具有抗动脉粥样作用[14]。因此,HDL-CLDL-C作为Lp-PLA2的作用底物可能具有影响Lp-PLA2活性的作用,但这仍需进一步的动物及临床实验证实。


参考文献

   1.Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med. 2005; 352(16):1685-1695.

   2.Zalewski A, Macphee C. Role of lipoprotein-associated phospholipase A2 in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2005; 25(5):923-931.

   3.Tambaki AP, Rizos E, Tsimihodimos V, et al.Effects of antihypertensive and hypolipidemic drugs on plasma and high-density lipoprotein-associated platelet activating factoracetylhydrolase activity. J Cardiovasc Pharmacol Ther.2004; 9(2):91-95.

   4.Oei HH, van der Meer IM, Hofman A, et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity is associated with risk of coronary heart disease and ischemic stroke: the Rotterdam Study. Circulation.2005; 111(5): 570-575.

   5.李光伟,潘孝仁,Stephen Lillioja, et al.检测人群胰岛素敏感性的一项新指数[J].中华内科杂志, 1993;32 (10):656.

   6.Packard CJ, O’Reilly DS, Caslake MJ, et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 as an independent predictor of coronary heart disease. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med.2000; 343(16): 1148-1155.

   7.Ballantyne CM,Hoogeveen RC,Bang H,et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2, high-sensitivity C-reactive protein, and risk for incident coronary heart disease in middle-aged men and women in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Circulation.2004; 109(7): 837–842.

   8.Oei HH, van der Meer IM, Hofman A, et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity is associated with risk of coronary heart disease and ischemic stroke: the Rotterdam Study. Circulation.2005; 111(5): 570-575.

   9.Iribarren C,Gross MD,Darbinian JA,et al.Association of lipoproteinassociated phospholipase A2 mass and activity with calcified coronary plaque in young adults: the CARDIA study. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2005; 25(1): 216-221.

   10.Brilakis ES, McConnell JP, Lennon RJ, et al.Association of lipoproteinassociated phospholipase A2 levels with coronary artery disease risk factors, angiographic coronary artery disease, and major  adverse events at follow-up. Eur Heart J.2005; 26(2): 137-144.

   11.Caslake MJ, Packard CJ. Lipoprotein-associated phospholipase A2 (platelet-activating factor acetylhydrolase) and cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol.2003; 14(4):347-352.

   12. Min JH, Jain MK, Wilder C, et al. Membrane-bound plasma platelet activating factor acetylhydrolase acts on substrate in the aqueous phase. Biochemistry.1999; 38(39):12935-12942.

   13. MacPhee CH, Moores KE, Boyd HF, et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2, platelet-activating factor acetylhydrolase, generates two bioactive products during the oxidation of low-density lipoprotein: use of a novel inhibitor. Biochem J.1999; 338(Pt 2):479–487.

   14. Quarck R, De Geest B, Stengel D, et al. Adenovirus-mediated gene transfer of human platelet-activating factor-acetylhydrolase prevents injury-induced neointima formation and reduces spontaneous atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation.2001; 103 (20): 2495.
    2011/1/10 23:02:05     访问数:1191
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2011/1/15 22:06:15
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