小檗胺的心血管药理作用研究进展

关键词:心血管疾病  小檗胺  心律失常  药理学
摘要
   小檗胺(Berbamine,BA)是从小檗科(Beridaceae)小檗属(Berberis)植物细叶小檗(Berberis Poiretil Schnied)等中草药植物中提取的一种双苄基异喹啉生物碱。在心血管药理作用方面,小檗胺有抗心律失常、抗心肌缺血、扩血管降压、降低心功能和心率、抗血栓等作用,其中小檗胺的抗心律失常作用研究最为深入,它可通过抑制钠、钾、钙等离子通道、负性频率和负性传导作用、提高心肌舒张期兴奋阈值、延长心肌有效不应期而起到显著的抗心律失常作用,作为新型抗心律失常中草药、植物药等研究方向,值得进一步的研究和开发。
   小檗胺(Berbamine,BA)是从小檗科(Beridaceae)小檗属(Berberis)植物细叶小檗(Berberis Poiretil Schnied)等中草药植物中提取的一种双苄基异喹啉生物碱[13],其分子式为C37H40N2O6 ,其结构式见图1。近年来,小檗胺的心血管药理作用研究取得了很多进展[126],本文就小檗胺的心血管药理作用研究进展概述如下。
1  小檗胺的抗心律失常作用
   Yang BF等[45]研究证实,小檗胺能明显推迟喹巴因诱发豚鼠心律失常出现时间及延长豚鼠存活时间,能缩短氯化钙—乙酰胆碱诱发小鼠心律失常的持续时间,提高家兔的电致室颤阈值(VFT),对乌头碱、氯化钙、电刺激及强心甙诱发的心律失常都有对抗作用。Chen QW等[6]研究了小檗胺灌胃给药对大鼠冠脉结扎缺血性心律失常及心肌梗塞的影响,发现BA明显拮抗大鼠冠脉结扎所诱发的心律失常,明显缩短心律失常持续时间,减少室速、室颤发生率,并且减少心肌梗塞的面积,对心肌有一定的保护作用,其作用与维拉帕米相仿。Guo ZB等[23]在犬在体心脏心电药理学实验模型上研究证实,小檗胺能显著延长QTc间期及正常区和缺血区心室肌有效不应期(ERP),提高心肌舒张期兴奋阈值(DET),缩小缺血ERP离散度和左室心肌ERP离散度,抑制心室程控电刺激(PES)诱发的持续性室速和室颤,并可预防犬心肌梗塞后再缺血所致的自发性VF,说明小檗胺能抑制缺血性快速室性心律失常。Yang BF等[45]在离体心肌上研究发现,小檗胺可使异丙基肾上腺素(Iso)量效曲线右移的同时,使最大值明显下降,而心得安则无此作用,BA不能对抗由异丙肾上腺素所诱发的小鼠血浆cAMP的水平升高,而心得安则能,由此推测小檗胺不是β受体阻滞剂。小檗胺对大鼠侧脑室给药诱发的中枢性心律失常也无对抗作用,说明其对抗心律失常的作用点不在中枢。乌头碱通过兴奋支配心脏的植物神经系统和对心脏的直接作用引起心律失常,当剪断大鼠两侧颈部迷走神经时,小檗胺仍能对抗乌头碱诱发的心律失常,说明小檗胺对抗此模型引起的心律失常和迷走神经关系不大。
2  小檗胺对心肌细胞离子通道的影响    最近的研究表明,小檗胺主要通过阻断钙、钾、钠离子通道而起到抗心律失常的作用[7-13]。Qiao GF等[7]研究小檗胺对氯化钾、去甲肾上腺素(NE)及咖啡因引起大鼠培养心肌细胞[Ca2+]i动员的影响,结果发现,小檗胺对心肌细胞静息[Ca2+]i水平无影响, 但可剂量依赖性地抑制KCl 60 mmol.L-1及NE 30μmol.L-1引起的内钙动员,此作用与维拉帕米相似. 表明小檗胺对大鼠心肌细胞靠电压依赖性和受体操纵性钙通道而升高的心肌细胞[Ca2+]i有拮抗作用, 并不影响[Ca2+]i释放。ZhaoYL等[89]在培养的家兔主动脉平滑肌上也证实,小檗胺可抑制心肌细胞外钙内流,而不影响心肌细胞内钙释放,进一步证实小檗胺有阻断电压依赖性钙通道和受体依赖型钙通道的作用。Li BY等[10]以Fura 3-AM负载培养的平滑肌细胞(VSMC)和心肌细胞, 用共聚焦技术检测细胞内钙荧光强度的变化研究小檗胺对ATP诱导的细胞内钙动员的作用,结果发现, Ber对静息荧光强度无影响, 但降低ATP升高的胞内钙, Ber 100 μmol.L-1延长达峰值的时间, 并不能完全抑制ATP升高的胞内钙,在无外钙时, Ber对ATP诱导的胞内钙升高无抑制作用,Ber的作用与维拉帕米(Ver)相似,Ber可阻断ATP引起的外钙内流,对其内钙释放无影响。   Wu XC等[11]用微电极技术研究证实,小檗胺可降低人离体心房梳状肌的自发性节律性和4相除极斜率,其作用机制与维拉帕米相似,与抑制钙通道有关。Li JM等[12]用膜片钳制技术全细胞记录模式研究小檗胺对豚鼠单一心室肌细胞ATP 敏感钾电流的作用,结果发现小檗胺能阻断豚鼠心室肌细胞ATP敏感K+钾通道,且具浓度依赖关系。Han DY等[13]应用膜片钳全细胞记录技术研究小檗胺对人心房肌细胞瞬时外向钾电流(Ito)和延迟整流钾电流(Ik)的作用,发现小檗胺可以抑制人心房肌细胞瞬时外向钾电流(Ito)和延迟整流钾电流(Ik。乌头碱通过促进钠离子内流,加速起搏点自律性并缩短ERP而导致心律失常,此模型被用来筛选l类抗心律失常药物,电刺激也是通过促进钠离子内流而导致心律失常,小檗胺对乌头碱和电刺激诱发的心律失常均有明显的对抗作用,表明小檗胺的抗心律失常作用也与抑制钠离子通道有关[1-6]。   目前的研究表明小檗胺既可以抑制钙离子通道和钠离子通道,又可以抑制钾离子通道(Ito、Ik 和IkATP),提示小檗胺可以从抑制多离子通道的角度起到抗心律失常作用,小檗胺很可能是一种有效的新型III类抗心律失常药物,值得进一步研究。
3  小檗胺对动作电位时程的影响   Li GZ等[14]用细胞内微电极技术研究证明,小檗胺可以降低离体豚鼠右心室乳头肌动作电位平台幅度和时间,并有兴奋—收缩脱偶联作用,小檗胺还可以明显降低高K+除极豚鼠右心室乳头肌的动作电位幅度(APA)和0相最大上升速度。Wu XC等[15]研究发现,小檗胺可以降低狗心浦氏纤维动作电位平台幅度,延长复极90%的动作电位时程(APD90)。
4  小檗胺对缺血心肌的保护作用   Wang XH等[16]在大鼠与兔的急性心肌梗塞模型上发现,小檗胺静脉给药能缩小大鼠和兔心肌的梗塞面积,减少家兔心肌梗塞后出现的Q波数,并能对抗家兔结扎冠状动脉后引起血中肌酸激酶(CPK)及游离脂肪酸(FFA)含量的增加,延长小鼠在减压缺氧条件下的生存时间。Wang MY等[17]证实,小檗胺胃内灌注可以明显改善垂体后叶素诱发大鼠心肌缺血后的ST段的变化,并可明显降低大鼠心率的作用,说明小檗胺对心肌缺血有保护作用。   心肌梗塞恢复期与心肌缺血改善血供后体内产生大量的氧自由基,氧自由基是一种化学反应很强的物质,可以对组织细胞有很强的破坏作用,氧自由基可以作用于细胞膜磷脂不饱和脂肪酸使之形成过氧化脂质,参与体内的许多病理过程。Zhang XW等[18]对麻醉兔心肌梗塞的模型研究表明,小檗胺可以明显恢复兔心肌梗塞时体内的超氧化歧酶(SOD)与谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)的活力,抑制麻醉状态下心梗兔的心肌脂质过氧化反应,并促进氧自由基的清除。Zhou H等[19]研究证实,小檗胺可以清除因大鼠脑缺血而产生的自由基。 Zhang W等[20]对大鼠心肌缺血—再灌注模型的研究发现,小檗胺能加强缺血—再灌注后心功能的恢复,可以减少缺血期钠含量的增加和钾含量的降低,并减轻再灌注期钙的过负荷,但没有阻止缺血期Na-K-ATP酶活性的降低,因而小檗胺可能是通过减少缺血期钠内流而减轻钠的过负荷。再灌注期小檗胺可以减轻Na-K-ATP酶活性的降低和钙的负荷。小檗胺可能是通过减少再灌注时产生的氧自由基,并阻止缺血和再灌注时钠、钙的过度负荷而起到心肌保护作用。

5  小檗胺的血管扩张、降压作用   Luo DL等[21]用家兔离体胸主动脉条研究表明,小檗胺可呈非竞争性及剂量依赖型的对抗高KCl及高Cacl2引起的主动脉收缩有抑制作用,对去甲肾上腺素引起的主动脉收缩有非竞争抑制作用,并与维拉帕米进行比较,考虑与抑制钙通道有关,对家兔的主动脉平滑肌细胞的研究表明,小檗胺可以阻断外钙内流,但不抑制内钙的释放,考虑与小檗胺阻断电压依赖性钙通道和受体依赖型钙通道的作用有关。Li BY等[22]研究表明小檗胺对5-羟色胺引起的离体猪大脑基底动脉收缩有抑制作用,王伯苓等[23]研究证实小檗胺具有一定降低肺动脉高压的作用,二者均考虑与小檗胺可以阻断钙通道的作用有关,表明小檗胺有扩张大动脉的作用。
6  小檗胺对心功能和心率的影响   Yang BF等[24]研究表明,小檗胺可以呈剂量依赖性的抑制豚鼠的工作心肌,降低心功能,在3umol/L时小檗胺对心脏的收缩及舒张功能均有抑制作用,但在1umol/L时小檗胺对工作心肌绝大多数心功能指标无显著作用,但此浓度能明显对抗肾上腺素诱发的心律失常,提示小檗胺发挥抗心律失常时对正常心功能影响不大,这对抗心律失常药物的临床应用具有重要的意义。当BA达100umol/L时心室停搏各项心功能参数接近于零,但右心房仍可以搏动,说明小檗胺对窦房结的影响不大。Zheng GH等[25]研究证实,氧-(4-乙氧基丁基)小檗胺250—400 umol/L可剂量依赖性减弱蛙心收缩活动,但不影响心率,450—500 umol/L可引起心跳减慢,甚至停搏。
7  小檗胺抗血小板聚集、抗血栓作用   Li YX等[26]研究表明,小檗胺可以对ADP诱导的家兔血小板最大集聚率有明显的抑制作用,对大白鼠血栓形成模型有抗血栓作用,其作用与潘生丁类似。   综上所述,在心血管药理作用方面,小檗胺有抗心律失常、抗心肌缺血、扩血管降压、降低心功能和心率、抗血栓等作用,其中小檗胺的抗心律失常作用研究最为深入,它可通过抑制钠、钾、钙等离子通道,提高心肌舒张期兴奋阈值,延长心肌有效不应期而起到显著的抗心律失常作用,作为新型抗心律失常中草药、植物药等研究方向,值得进一步研究和开发。
    2010/12/24 18:44:42     访问数:1168
    转载请注明:内容转载自365医学网

大家都在说       发表留言

2011/1/7 18:10:32
梁治中:very good
客服中心 4000680365  service@365yixue.com
编辑部   editor@365yixue.com

365医学网 版权所有 © 365heart All Rights Reserved.

京ICP备12009013号-1
京卫网审[2013]第0056号
京公网安备110106006462号
京ICP证041347号
互联网药品信息服务资格证书(京)-经营性-2018-0016  
搜专家
搜医院
搜会议
搜资源
 
先点击
再选择添加到主屏