Lp-PLA2与冠心病的临床相关性及PCI术后的变化和意义

作者:郭治彬[1] 王梦洪[1] 
单位:南昌大学第一附属医院[1]

关键词:脂蛋白相关磷脂酶A2;冠状动脉粥样硬化性心脏病;经皮冠状动脉介入术

目的: 研究脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)与冠心病(CHD)的临床相关性,与冠脉病变程度的关系及经皮冠状动脉支架术(PCI)前后Lp-PLA2活性的变化和意义。方法:对2007年3月~2010年3月入院的93例拟诊冠心病的患者进行冠脉造影(CAG)。以冠脉病变支数和Gensini积分评价冠脉病变严重程度,根据造影结果将患者分为冠心病组(73例)与对照组(20例),再以冠心病临床类型、冠脉病变支数、Gensini积分将冠心病组患者分成3个亚组。测定PCI术前后不同时间血浆Lp-PLA2活性变化,将Lp-PLA2与C-反应蛋白(CRP)纤维蛋白原(Fbg)血脂、年龄、体重指数(BMI)等指标行Spearman相关性分析,计算出Spearman相关系数(rp),并进行二分类非条件Logistic回归分析,计算出优势比(OR)。结果:(1)冠心病患者血浆Lp-PLA2活性显著高于对照组(P<0.01),其中心肌梗死(MI)亚组Lp-PLA2活性显著高于稳定性心绞痛(SA)和不稳定性心绞痛(UA)亚组(P<0.05)。(2)Lp-PLA2活性随着冠脉病变支数和Gensini积分的增加而升高,各亚组间存在明显统计学差异(P<0.01)。(3)PCI术后l天及3天Lp-PLA2活性均较术前有明显升高(P<0.01),术后10天Lp-PLA2活性较术前明显下降(P<0.01),但仍高于对照组(P<0.01)。(4)血浆Lp-PLA2活性与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)呈明显正相关(rp =0.551,P<0.01),与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)呈明显负相关(rp =-0.545,P<0.01),与年龄仅轻微正相关(rp =0.143,P<0.05),而与甘油三脂(TG)、Fbg、总胆固醇(TC)、BMI、WBC、CRP等无明显相关性(P>0.05)。 (5)二分类非条件Logistic回归分析显示: Lp-PLA2活性的OR值为1.593(95%CI =1.316~1.927,P<0.01);HDL-COR值为0.063(95%CI =0.006~0.606,P<0.01);LDL-COR值为1.177(95%CI =0.994~1.318,P<0.01);年龄的OR值为1.061(95%CI =1.038~1.085,P<0.01)。结论:(1)冠心病患者血浆Lp-PLA2活性较非冠心病者显著升高,Lp-PLA2活性可以反映冠心病患者冠脉病变的严重程度,PCI术可以导致术后短期内血浆Lp-PLA2活性的进一步显著升高。(2)血浆Lp-PLA2活性与LDL-C呈明显正相关,与HDL-C呈明显负相关。(3)Lp-PLA2可能是冠心病的独立危险因素,对预测冠心病危险可能具有重要意义。

The relevance between lipoprotein-associated phospholipase A2 and coronary heart disease and Its changes after percutaneous

coronary intervention

Guo Zhibin,Zhao Yong,Fu Xiaotian, Liu Musheng, Ma Yanfeng,Wang Menghong     

The First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang,330006

Objective: To investigate the relevance between lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) and coronary heart disease (CHD), Lp-PLA2 activity with severity of coronary atherosclerosis and to observe the changes of Lp-PLA2 activity after percutaneous coronary intervention (PCI).Method: Coronary angiography (CAG) was performed in 93 hospitalized patients who were suspected as having coronary heart disease. The severity of pathological changes of the coronary artery was assessed by the number of diseased coronary branches and Gensini’s score. According to the results of CAG, 93 patients were divided into 2 groups: CHD group (cases, n =73) and non-CHD group (controls, n = 20). The CHD group patients were further divided into subgroups according to the clinical types, the number of diseased coronary branches and Gensini′s score.  The plasma Lp-PLA2 activity was observed in different days. Lp-PLA2 activity, WBC count and CRP were compared statistically between the subgroups, and spearman correlation coefficients (rp) of Lp-PLA2 activity with CRP and other cardiovascular risk factors were calculated. Different variables were examined by linear regression analysis and binary logistic regression analysis, standardized coefficients (Beta) and odds ratio (OR) was obtained. Result: (1). Lp-PLA2 activity in CHD patients was significantly higher than that in controls (P < 0.01). Lp-PLA2 activity in myocardial infarction(MI) patients was significantly higher than that in unstable angina pectoris (UA) and stable angina pectoris (SA) patients(P < 0.01). (2).Lp-PLA2 activity increased with the increasing number of diseased coronary branches and Gensini′s score ((P<0.01).(3). Lp-PLA2 activity after PCI 1day and 3 days got even more higher than that before PCI(P<0.01).  Lp-PLA2 activity after 10 days was significantly lower than pre-PCI, but was still toremain significantly higher than controls(P<0.01). (4).Lp-PLA2 activity was positively correlated with LDL-C level (rp=0.551, P<0.01), negatively correlated with HDL-C(rp=-0.545,P<0.01), and was slightly correlated with age(rp =0.143,P<0.05),but was not association with triglyeride (TG)、Fbg、total cholesterol(TC)、WBC、CRP etc.(P>0.05). (5).Binary logistic regression analysis shows that the odds ratio for CHD associated with increasing Lp-PLA2 activity was 1.593(95%CI 1.316 to 1.927, P<0.01), the odds ratio for HDL-C、LDL-C and age respectively was 0.063(95%CI 0.006 to 0.606, P<0.01), 1.177(95%CI 0.994 to 1.318,P<0.01),1.061(95%CI 1.038 to 1.085,P<0.01).Conclution: (1). Lp-PLA2 activity in CHD patients was higher obviously than controls. The severity of coronary atherosclerosis can be reflected by plasma Lp-PLA2 activity. PCI can  increase Lp-PLA2 activity. (2).Lp-PLA2 activity was positively correlated with LDL-C , negatively correlated with HDL-C, and was slightly correlated with age. (3). Lp-PLA2 was a cardiovascular risk factor independently of other risk factors, which can be used as a parameter to predict CHD risk.

Key words: Lipoprotein-associated phospholipase A2; Coronary arteriosclerotic heart disease; Percutaneous coronary intervention

近年国外研究认为,脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)是冠心病(CHD)的一个新的独立危险因素和预测因子[1-3],在动脉粥样硬化形成的生物学过程中是一个关键性的促炎症介质[1-6],在冠心病发病及临床结局中也起关键性作用[1-7],而且是冠心病的一个新治疗目标[4],但目前国内的研究很少,Lp-PLA2活性在PCI术后是否发生变化,目前尚不清楚。我们通过观察冠心病患者PCI治疗前后Lp-PLA2水平的变化及其与传统冠心病危险因素的对比分析,探讨Lp-PLA2与冠心病的相关性及其对冠心病风险的预测价值。

临床资料与方法

1.1 临床资料

选择2007年3月~2010年3月因拟诊冠心病在南昌大学第一附属医院心内科住院并行冠状动脉造影(CAGPCI的患者93例。男性66例 ,女性27例,年龄42~77(59.2±10.3)岁。按CAG结果分为冠心病组(73例)与对照组(20例)。其中冠心病组根据临床表现分为稳定性心绞痛(SA)亚组,不稳定性心绞痛(UA)亚组,心肌梗死(MI)亚组;根据冠脉病变支数分为单支病变亚组、双支病变亚组和三支病变亚组;根据Gensini积分分为0<积分<20亚组、20≤积分<40亚组和积分≥40亚组。所有患者均测定C反应蛋白(CRP)、血脂、血压、空腹血糖(FBG)、体重、WBC、纤维蛋白原(Fbg)等相关指标,计算体重指数[BMI=体质量(kg)/身高2(m2)],同时询问吸烟史、高血压病史及糖尿病史。冠心病组中行PCI的患者10例,其中UA 8例,MI 2例。有9例患者植入一枚支架,1例植入2枚支架。

1.2  冠状动脉造影及冠状动脉病变严重程度的评价[6]

采用Judkin[6],每支血管选择至少3个以上的多体位造影,以国际通用的直径法由2名有经验的医师对造影结果进行分析,冠状动脉病变狭窄程度以直径法百分数表示[6]并按文献[6]方法确定冠状动脉病变范围 [6],根据Gensini积分方法[9]对病变血管狭窄程度进行定量分析。

1.3  Lp-PLA2活性的测定[3] 

晨起抽取空腹外周静脉血4ml,用枸橼酸钠抗凝,混合摇匀;均在一小时内送至实验室以2,000rpm×10min,抽取上层血浆入EP管,置入-80℃冰箱中保存待测。采用酶水解底物显色法测定各样本中所含Lp-PLA2的活性[3],用试剂盒所带的浓度为2μg/ml的人Lp-PLA2标准品作阳性对照, 所有样本的检测均同一批次完成。Lp-PLA2活性测定试剂盒购于美国Cayman公司。

1.4  生化及其他指标测定

血脂及血生化检测采用日立76002020自动生化分析仪测定,WBC用血细胞自动计数仪测定。CRP检测采用美国库尔特贝克曼公司生产的Array 360系统检测。 

1.5  统计学处理

计量资料数据以

±S 表示,采用 t 检验,协方差分析,或秩和检验。计数资料以百分比表示,采用χ2 检验,非参数Spearman相关分析,计算Spearman相关系数(rp )。多因素与冠心病的关系采用二分类非条件Logistic回归分析(偏最大似然估计前进法)。P<0.05表示统计学上有差异,P<0.01表示有显著差异,P>0.05表示无统计学差异。

结  果

2.1  冠心病组与对照组的一般临床资料比较

冠心病组与对照组两组人群在年龄、性别构成、体重指数、高血压及糖尿病等方面比较,差异无显著性意义(P>0.05) (表1)。冠心病组CRP、LDL-C、Fbg高于对照组,HDL-C低于对照组(P<0.01) (表1)。冠心病组血浆Lp-PLA2活性显著高于对照组(P<0.01),余指标无统计学差异(表1)。

注:TC:总胆固醇,TG:甘油三脂,LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇,HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇,WBC:白细胞,CRP:C反应蛋白,Fbg:纤维蛋白原, Lp-PLA2:脂蛋白相关磷脂酶A2

2.2  Lp-PLA2活性与冠心病临床类型、冠脉病变支数、Gensini积分的关系

SA亚组、UA亚组、MI亚组的Lp-PLA2活性均显著高于对照组 (P<0.01) (表2), MI亚组的Lp-PLA2活性显著高于SA亚组和UA亚组 (P<0.01),但UA亚组与SA亚组的Lp-PLA2活性比较无显著差别(P>0.05)(表2)在单支、双支、三支病变亚组中Lp-PLA2活性均显著高于对照组(P<0.01)(表3),并随着病变支数的增加Lp-PLA2活性也相应升高(表3),不同病变亚组间的Lp-PLA2活性有明显差异(P<0.01)(表3)。Lp-PLA2活性在三个Gensini积分亚组中也均显著高于对照组(P<0.01)(表4) ,并随着Gensini积分的增加而相应升高(表4),不同积分亚组间的Lp-PLA2活性有明显差异(P<0.01)(表4)。

UA亚组、MI亚组的CRP均显著高于对照组 (P<0.01),CRP在不同冠脉病变支数亚组中均显著高于对照组(P<0.01), CRP在不同Gensini积分亚组中均高于对照组(P<0.01),但SA亚与对照组的CRP比较无显著差别(P>0.05) (表2-4)。

2.3   Lp-PLA2活性与传统冠心病危险因素的关系

 血浆Lp-PLA2活性与与LDL-C呈明显正相关(rp=0.551,P<0.01),与HDL-C呈明显负相关(rp=-0.545,P<0.01)(表5),与Age仅轻微相关(rp =0.143,P<0.05),而与TG、TC、BMI、SBP、DBP、WBC、CRP、Fbg、BMI无相关性(表5)。WBCCRP、Fbg呈正相关,与Lp-PLA2、TG、TC、BMI等其他因素无关。CRPWBC、Fbg呈正相关,而与Lp-PLA2、TG、TC、BMI等因素没有相关性(表5)。

2.4  Lp-PLA2对冠心病危险的预测作用

 以是否有冠心病为因变量,分别对性别、年龄、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Lp-PLA2活性、吸烟、高血压、糖尿病进行二分类非条件Logistic回归(全变量模型)分析,发现与冠心病相关的因素有年龄、HDL-CLDL-CLp-PLA2活性(OR =1.368,95%CI:1.109~1.712,P<0.01)(表6)。再进一步行二分类非条件Logistic回归(偏最大似然估计前进法)分析,逐步筛选变量的概率水准以P≤0.05为选入变量的标准,P>0.01为剔除变量的标准,分析后得出本组资料在排除了其他因素后,Lp-PLA2活性、年龄、LDL-C、HDL-C为冠心病的显著独立相关因素,其中Lp-PLA2活性为冠心病最显著的独立危险因素(OR=1.593,95%CI:1.316~1.927,P<0.01), HDL-C是保护性因素(OR=0.063,95%CI:0.006~0.606) (表7)。

2.5  PCI术后Lp-PLA2水平的变化

PCI术前血浆Lp-PLA2活性较对照组显著升高(P<0.01);术后1天、术后3天患者血浆Lp-PLA2活性均较术前有更显著升高(P<0.01);术后10天血浆Lp-PLA2活性较术前、术后1天、术后3天有明显的降低(P<0.01),但与对照组相比仍有显著统计学意义(P<0.01)(表8)。 

讨  论

近年来国际上几个较大规模的流行病学和临床前瞻性研究,如西苏格兰冠脉预防研究(WOSCOPS)[11]ARIC(社区人群动脉粥样硬化发病风险研究)[12]Rotterdam(鹿特丹研究)[3]、青年人冠状动脉危险因素的进展(CARDIA)[5]等研究均发现在冠心病及发生冠心病事件的患者中Lp-PLA2活性或浓度显著升高,能独立于传统危险因素及CRPWBC、Fbg等预测冠心病风险,是新的冠心病独立危险因素,其中Rotterdam(鹿特丹研究) [3]发现Lp-PLA2与动脉粥样硬化的范围相关,Brilakis[6]也有类似的报道,但目前国内尚未见相关研究文献报道。Lp-PLA2活性在PCI术后是否发生变化,以及Lp-PLA2与传统危险因素及其他炎症因子之间的关系,目前国内外也未见报道。

3.1  Lp-PLA2活性与冠脉病变程度的相关性

本研究显示,冠心病不同临床类型亚组患者血浆Lp-PLA2活性均明显高于对照组(P<0.01), MI亚组显著高于其他两亚组,而UA亚组与SA亚组之间没有差异性。Lp-PLA2活性在不同病变支数和积分亚组中均显著高于对照组(P<0.01),且随着病变支数和Gensini积分的增加有逐渐升高的趋势,而WBC、CRP与冠脉病变支数和Gensini积分并未表现出这种关系,这提示L, p-PLA2活性与CAG显示的冠脉病变严重程度明显相关。Lp-PLA2可能参与了致动脉粥样硬化作用[3] Singh U[12]的动物研究结果验证了这点。

3.2  Lp-PLA2活性与冠心病传统危险因素的相关性

本研究发现血浆Lp-PLA2活性与HDL-C呈明显负相关,与LDL-C呈明显正相关,与年龄仅轻微相关,而与FbgBMI、SBP、DBP、TG、TC、WBC、CRP无相关性,本研究结果与Hok-Hay S.Oei[3]等的研究结果相似。CRPFbg、WBC相关,而Lp-PLA2与这些因素无相关,这些关系的不同提示Lp-PLA2可能与CRP等炎症因子在参与动脉粥样硬化的过程中有着不同的病理生理机制[6],可能这两种生物标志物在炎症反应中分别承担着不同的角色:CRP是系统急性期炎症反应的产物,而Lp-PLA2可能在心血管炎症反应中起着更特异性的作用。Lp-PLA2通过水解血管壁内LDL上的氧化磷酸卵磷脂,生成有生物活性的LysoPC、OxFA,导致诱导单核细胞聚集、内皮细胞ICAM生成等过程,从而产生促动脉粥样硬化形成作用[1,2]

3.3  Lp-PLA2是独立的冠心病危险因素

在有关Lp-PLA2是否可以独立于传统危险因素来预测冠心病及心血管事件上,目前几个较大的流行病学和临床前瞻性研究所得出的结论之间有些不一致:WOSCOPS研究[11]发现在有高胆固醇血症的中年男性患者中Lp-PLA2是一个新的独立预测冠心病的风险因子且不受传统风险因素和其他炎症标志物(如CRP)的影响。ARIC研究[12]则发现通过统计模型修正后Lp-PLA2与冠心病存在独立和显著地相关性。随后的MONICARotterdam等研究[3]均发现在各个血脂水平,Lp-PLA2均能独立预测冠心病及心血管事件。而WHS研究(妇女健康研究)[13]认为Lp-PLA2不是妇女心血管事件的独立预测因素。这些可能与各研究人群在种族、性别、血脂分布、年龄等方面不同有关。所以应该在不同的特征人群中去研究Lp-PLA2的预测价值。

本研究发现,冠心病组Lp-PLA2活性显著高于对照组,Lp-PLA2活性与LDL-C呈明显正相关,与HDL-C呈明显负相关,与年龄仅轻微相关,而与TG、TC、BMI、SBP、DBP、Fbg、CRP、WBC无相关性。通过二分类非条件Logistic回归(偏最大似然估计前进法)分析发现在本组资料中排除其他因素后Lp-PLA2活性与冠心病显著独立相关(OR=1.593,95%CI =1.316~1.927,P<0.01),提示Lp-PLA2是独立的冠心病危险因素。本研究与Garza CA等[14]做的荟萃分析结果相似,Garza CA等[14]认为Lp-PLA2与冠心病有极明显相关性,并且这种关系几乎不受其他冠心病危险因素的影响,Lp-PLA2可能有助于冠心病危险分层,并提供了一种降低心血管疾病风险的新的治疗目标[14]

对于Lp-PLA2能独立于其他危险因素预测冠心病风险的可能原因,Karl Winkler等的研究[15]认为可能与LDL-C有关系。本研究发现血浆Lp-PLA2活性与LDL-C呈明显正相关,并对Lp-PLA2活性有显著影响(

=0.537)。这提示Lp-PLA2作为冠心病独立危险因素可能与LDL-C有关系,Lp-PLA2在可能成为新的冠心病治疗目标[4]

3.4  PCI术后Lp-PLA2活性的变化

Lp-PLA2活性在PCI术后是否发生变化目前尚不清楚。本研究显示,PCI术前血浆Lp-PLA2活性较正常组显著升高,术后1天、术后3天患者血浆Lp-PLA2活性较术前有更为显著的升高,术后3天的Lp-PLA2活性高于术后1天,而术后10天血浆Lp-PLA2活性较术前明显降低,但仍高于对照组。这提示PCI术可能导致了术后血浆Lp-PLA2活性的增高,这可能与PCI导致的血管损伤和促发炎症反应过程加重有关。本研究发现PCI术后10天Lp-PLA2活性显著下降,可能与抗心绞痛及急性心肌梗死药物治疗(如他汀类药物、(拜)阿司匹林等)有关,这验证了Tambaki [18]的研究结果。

总之,本研究发现冠心病患者血浆Lp-PLA2活性显著升高并随着病变支数和Gensini积分的增加而有逐渐升高趋势,Lp-PLA2活性与冠心病有显著的临床相关性并可反映冠脉病变的严重程度,Lp-PLA2是冠心病的独立危险因素,对冠心病风险的预测有重要价值,有望作为冠心病的临床诊断和治疗效果评价的重要指标。

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第一作者简介:

郭治彬,男, 1962年11月19日出生,南昌大学第一附属医院心内科主任医师、教授,硕士研究生导师。1990年6月硕士研究生毕业于江西医学院,在国家级核心期刊发表论文30余篇,多篇论文被《SCI》、《CA》、《BA》等期刊载录,出版专著2部,主持承担省厅级课题及国家级课题多项,被江西医学院授予“江西医学院科技新星”荣誉称号。


    2010/12/21 9:56:57     访问数:1629
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梁治中:very good
2010/12/26 13:28:28
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