血压和降压药物对心血管预后影响的最新证据

作者:郑刚[1] 
单位:天津瑞京医院[1]

  早在100年前,高血压就被认为是一种疾病,而且不仅是一种症状、危险因素或或危险标志物。人们认识到血压升高是导致末梢器官,如心脏、大脑和肾脏发生实质性病理生理变化的原因[1]。近20年大量的循证医学证据证实,降压可显著改善高血压患者的心血管预后,降低高血压患者死亡。但是,血压测量值何种指标与心血管预后关系更密切?目前各国推荐使用的一线降压药在改善高血压患者心血管预后效果是否均一致?强化降压治疗对所有高血压患者是否均获益?本文综合最新发表的高血压研究证据,对上述问题进行初步的解答。


1 血压对心血管预后影响

  血压是全因死亡、心血管死亡的危险因素,但血压测量指标与心血管预后的关系尚不清楚。IDACO研究入选了11 135例参试者,随访13.8年发现单纯测定的收缩压与全因死亡和心血管死亡相关;夜间收缩压升高可使全因死亡增加23%,使心血管事件(CVE)发生率增加了36%;24 h收缩压升高使全因死亡增加22%、CVE危险增加45%。在校正其他混杂因素后,夜间和24 h收缩压水平与心血管预后显著相关。该研究提示,夜间和24 h收缩压与心血管预后显著相关[2]。Lay-Flurrie等[3]评估了英国国家高血压指南推荐意见变更对高血压管理和临床结局的影响。该研究纳入了3 937 191例成人患者,平均随访4.2年。结果显示,高血压的发病率从2.1/100人-年降到1.4/100人-年。2011年指南的变化未造成发病率的立即改变化,但使下降趋势趋于平稳。2011/2012年,动态监测比例显著增加,CVE发生率保持不变。该研究提示,指南应保留关于使用诊室外血压监测进行高血压诊断的推荐意见。


  Flint等[4]对1 316 363例参与者的数据进行了多变量Cox生存分析,来确定收缩压和舒张压负担对心肌梗死(MI)、缺血性卒中或出血性卒中复合终点的影响。结果显示,在生存模型中,收缩期高血压和舒张期高血压可独立预测复合结局。该研究提示,虽然收缩压升高对预后有较大影响,但无论高血压的定义如何(≥140/90 mmHg或≥130/80 mmHg),收缩期高血压和舒张期高血压均会独立影响主要不良心血管事件(MACE)的风险。McEvoy等[5]开展了旨在使用新的(2017年ACC/AHA美国高血压指南)和旧的(JNC7)定义来估计美国成年人群中单纯舒张期高血压(IDH)的患病率,并评估这两种定义与心血管疾病(CVD)、心力衰竭(HF)和慢性肾脏病(CKD)的相关性。研究人群包括NHANES研究的9 590例成年人和ARIC研究的8 703例成年人。对ARIC研究中的参与者随访25年后发现,与血压正常的参与者相比,2017年ACC/AHA指南定义的IDH与CVD事件(HR=1.06)、HF发生率(HR=0.91)或CKD发生率(HR=0.98)均无显著相关。在NHANES和CLUE II这2个外部队列中,新指南定义的IDH的HR分别为1.17和1.02,均无统计学意义,心血管死亡率的结果无效。该研究结果表明,IDH与心血管结局风险增加没有显著相关性。


  血压变异性是CVD公认的危险因素之一,但它与心房颤动(AF)的关系尚不明确。Lee等[6]评估了随访-随访血压变异性和AF事件的相关性。该研究在排除存在AF病史的受试者后,共收集至少8 063 922例患者。研究将血压变异性定义为血压平均值的独立变化并被分为4个四分位数。在6.8年的平均随访中,结果发现,高血压变异性与AF风险的适度增加有关。


2 一线降压药疗效头对头比较

  目前各国高血压指南推荐,在无合并症的情况下,噻嗪类利尿剂、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、二氢吡啶类钙拮抗剂(CCB)和非二氢吡啶类钙拮抗剂是高血压的一线治疗药物。但是,哪种抗高血压药物的单药治疗效果最佳仍未可知。LEGEND-HTN研究分析了4 893 591例患者的数据。研究结果表明,在5种降压药物头对头的对比中,不同药物类别间无显著差异。与ACEI相比,进行噻嗪类利尿剂治疗时,患者的HF住院风险(HR=0.83)、急性MI(HR=0.84)和卒中(HR=0.83)风险显著降低。在安全性方面,噻嗪类利尿剂也较ACEI更好。与其他四类药物相比,非二氢吡啶类CCB则明显处于劣势[7]。该结果提示,不同种类的抗高血压药物在单药治疗时具有等效性,但噻嗪类利尿剂优于ACEI,非二氢吡啶类CCB或较其他四类药物的疗效更差[8]。


  Wei等[9]进行了一项纳入46项随机对照试验、近25万例无并发症的高血压患者网络Meta分析,结果显示,①在降低MI风险上,与安慰剂组相比, ACEI效果最佳,ACEI组降幅为28%,二氢吡啶类CCB组、β受体阻滞剂组降幅分别为21%、20%,而ARB未能显著降低MI风险。②在降低总的CVE风险方面,与安慰剂相比,ACEI、二氢吡啶类CCB、β受体阻滞剂、ARB、利尿剂降幅分别为29%、27%、17%、21%、27%。③在降低心血管死亡风险方面,与安慰剂相比,ACEI、二氢吡啶类CCB、ARB、利尿剂降幅依次为20%、20%、15%、22%。④在降低脑卒中风险方面,与安慰剂相比,ACEI、二氢吡啶类CCB、β受体阻滞剂、ARB、利尿剂降幅分别为34%、39%、20%、31%、37%。⑤在降低血运重建风险方面,利尿剂效果最明显,降幅为33%。这一结果与Taddei等[10]的观点一致。目前的高血压药物的组合,有的是有益处的,有的无效,甚至可能有害。首先,不是所有RAAS阻滞剂都是相同的。在预防MI和总死亡率方面,ACEI远远优于ARB。 ACEI具有抑制缓激肽降解的作用,缓激肽有扩张血管和抗内皮细胞凋亡作用。而ARB对缓激肽水平并没有显著影响。这可能可以解释ACEI和ARB在心血管保护方面的差异。


  Suchard等[11]系统地比较了目前主流的一线抗高血压药物的治疗效果与安全性。结果显示,与ACEI组相比,噻嗪类/噻嗪样利尿剂各项风险均降低了15%左右。进一步的分析,除了主要临床指标之外,噻嗪类/噻嗪样药物相比其它药物在6项次要临床指标中也显示出较低的发生风险。相对地,其它药物组两两之间则大部分没有明显差异。分析了不同药物组在46项安全性指标方面的HR值,发现相比噻嗪类药物,ACEI治疗伴随19种副作用发生风险的上升。该研究结果提示,噻嗪类/噻嗪样利尿剂在统计意义上是目前5种一线药物中更加适合患者的选择。


3 对降压药物的再评价

  Tsujimoto等[12]评估噻嗪类药物在血压控制良好的2型糖尿病患者中是否有效和安全,以及严格控制血压降低CVE的风险是否取决于噻嗪类药物的使用。该研究纳入了10 011例2型糖尿病患者,总体平均随访期为7.7年。结果显示,噻嗪类药物的使用与MACE风险增加有关,尤其是卒中(HR=1.49)。此外,在接受严格的血压控制的患者中,噻嗪类药物的使用与发生MACE和卒中的风险显著相关,而在接受标准血压控制的患者中,使用噻嗪类药物则无较高的风险。该研究提示,噻嗪类药物对血压相对较低的2型糖尿病患者可能有害。前各国指南推荐高血压2级以上的患者应该接受2种以上的降压药物联合治疗,Kim等[13]比较了CCB单药与CCB联合肾素血管紧张素抑制抑制剂(RASI)对新诊断糖尿病高血压患者疗效。研究结果显示,在CCB治疗的基础上,RASI并没有降低NODM和MACE的发生率。


  Francischetti等[14]探讨了超重和肥胖对降压药影响心血管预后作用,该研究入选了6项随机对照研究。结果显示,与利尿剂相比,CCB和ACEI增加肥胖患者HF和卒中的危险(HR=2.26和RR=1.13)。与β受体阻滞剂相比,CCB降低卒中(HR=0.77)和总死亡率(HR=0.94)。ARB缬沙坦与CCB相比,增加了MI的危险(HR=1.19)。相反,与阿替洛尔相比,氯沙坦可降低心血管复合事件的危险(HR=0.87)。该研究结果提示,超重和肥胖的高血压患者,在预防HF和卒中方面,利尿剂优于CCB和ACEI,在预防CVE方面,CCB是一个好的降压药。另一项研究调查了老年高血压患者常用降压药处方的情况,该研究入选了41 086年龄≥66岁新诊断高血压且使用CCB的患者,结果发现,在使用CCB 90 d时1.4%患者加用了袢利尿;经校正后,老年高血压患者新使用CCB与新使用ACEI和ARB者相比,增加袢利尿剂的使用。该研究提示,老年高血压患者使用CCB易发生水肿和袢利尿剂使用[15]。


  Krogager等[16]探究了抗高血压治疗的不同组合与发生低钾血症风险之间的关联。将463例低钾血症患者与926例血钾正常的患者进行配对。多变量分析显示,与CCB+RASI相比,给予CCB+噻嗪类药物治疗发生低钾血症发生率增加了5.82倍。与低血钾发生显著相关的其他组合有β受体阻滞剂+噻嗪类药物(HR=3.34)、CCB+RASI+噻嗪类药物(HR=3.07)和β受体阻滞剂+RASI+噻嗪类(HR=2.78)。该研究提示,噻嗪类与CCB、RASI或β受体阻滞剂的组合方案在治疗开始90 d内与低血钾风险增加密切相关。另一项研究首先对降压药物靶向的蛋白质进行辨别,结果发现,一种与特定类型的CCB相关的基因变异会增加患者排便的症状,这一症状也被称为憩室病。经进一步探究,发现服用CCB的降压药会导致患者肠道内壁出现小凸起或小囊。一旦小囊被感染或爆裂,则会导致十分严重的紧急医疗情况。尤其值得注意的老年人受此影响十分明显。为了进一步确定其研究结果的有效性,他们再次与更详细的遗传数据进行比对,结果仍是显示CCB的降压药与肠道疾病风险的增加具有潜在联系。该研究首次证明降压药的潜在副作用与肠道憩室病有关[17]。


4 强化降压对心血管预后影响

  收缩压干预试验(SPRINT)发现强化与标准降压治疗(目标值分别<120mmHg或<140mmHg)可降低心血管风险较高的患者死亡和MACE风险。然而,尚不清楚强化降压对不同体质指数(BMI)高血压患者效果是否一致。Oxlund等[18]将9284例参加SPRINT研究患者按BMI分成2组,随访3.3年发现,BMI与全因死亡率、卒中和MACE呈J曲线。在各BMI组,与标准降压相比,强化降压可降低主要终点事件,但增加主要安全终点事件。该研究提示BMI对强化降压获益无影响。另一项研究同样将9 237例参加SPRINT试验者按BMI分成BMI正常组(48.5≤BMI<25),超重组(25≤BMI<30)和肥胖组(BMI≥30)。在平均随访3.26年,3组主要终点事件发生的HR分别为0.82、0.71和0.76。在不同组,强化和标准降压治疗对心血管预后是一致的[19]。


  Pareek等[20]探讨了脉压(收缩压与舒张压的差)对强化降压治疗获益的影响。结果显示,强化降压和标准降压组脉压无显著差异,除卒中以外,脉压与主要终点事件发生呈线性关系;脉压>60 mmHg患者,强化降压心血管获益最大。该研究提示脉压对强化降压获益无影响,也就是说任何水平脉压接受强化降压均获益。另一项研究探讨了吸烟对强化降压治疗心血管获益的影响。COX比例风险模型显示,在随访3.3年时,对正在吸烟和收缩压>144 mmHg的高血压患者进行强化治疗,预防1例MACE发生,将发生43.7例副作用(HR=10.6)。亚组分析显示,对正在吸烟和收缩压>144 mmHg的高血压患者进行强化治疗急性肾受损发生率显著增高(HR=9.4)。该研究结果提示,基线血压>144 mmHg且吸烟的高血压患者无益、可能有害[21]。


  Tamariz等[22]探讨了强化治疗对心源性猝死(SCD)的影响,该研究将8 052参加SPRINT试验者按SCD危险分成高危、中危和低危组。平均随访12个月时显示,强化降压和标准降压组SCD评分分别为5.5和6.8;在随访3.8年时,强化降压治疗可使SCD的危险降低20%(HR=0.80)。RESPECT研究纳入了日本140家医院的近1300例卒中幸存者。受试者随机分为两组,标准降压组和强化降压组。平均4年随访期间。研究数据显示,强化治疗组额外中风的风险似乎较低,但这一结果在统计学上并不显着。然而,研究人员将该研究与之前三项关于降低血压和预防二次中风的研究结果相结合进行Meta分析发现强化控制的风险降低了22%。该研究结果提示,控制好血压可以降低20%的再次卒中风险,最好将血压维持在130/80 mmHg或更低[23]。 COBRA-BPS 研究是在南亚孟加拉国、巴基斯坦和斯里兰卡三个国家的30个农村社区2 550例高血压患者中展开的随机对照研究。研究结果提示,在社区水平上,收缩压下降5 mmHg,意味着CVD导致的死亡和残疾减少约30%[24]。


  Beddhu等[25]对SPRINT的事后分析发现,强化降压组4 270例参与者中约10.3%的受试者估测肾小球虑过率(eGFR)下降≥20%,而标准组4 256例参与者中有4.4%。平均随访6个月时,27 849人次每年的随访期间共有591例心血管复合事件。干预对心血管复合事件的总效应、直接效应和间接效应的HR分别为0.67、0.68和0.99。该结果提示,尽管强化收缩压降低导致早期eGFR下降更大,但没有证据表明由于强化收缩压降低而导致的eGFR下降减弱了这种干预对CVE或全因死亡率的有益作用。 另一项社区居住的老年高血压患者中评估了降压治疗期间血压水平<140/90 mmHg与全因死亡风险的相关性。结果显示,与非正常血压组相比,正常血压组与全因死亡风险增加相关(HR=1.26)。在年龄≥80岁(HR=1.40)和既往有CVE(HR=1.61)者全因死亡风险增加,而年龄70~79岁(HR=0.83)或者既往无CVE(HR=1.16)者未观察到风险增加。该研究结果提示,高龄患者血压降至140/90mmHg以下,死亡风险增加[26]。


5 小结

  最新的临床证据显示,夜间和24 h收缩压与心血管预后显著相关,高血压变异性与AF风险的适度增加有关。尽管收缩期高血压和舒张期高血压均会独立影响心血管预后,但是收缩压更重要。一线降压药物头对头比较的结果显示,噻嗪类利尿剂优于ACEI,非二氢吡啶类CCB较其他四类药物的疗效更差;在预防MI和总死亡率方面,ACEI优于ARB。 噻嗪类药物对血压相对较低的2型糖尿病患者可能有害,在CCB治疗的基础上,RASI并没有降低NODM和MACE的发生率,因此,可以说新的证据打破了RASI预防糖尿病发生。超重和肥胖的高血压患者,在预防HF和卒中方面,利尿剂优于CCB和ACEI,在预防CVE方面,CCB是一个好的降压药。但是,老年高血压患者使用CCB易发生水肿和袢利尿剂使用。新的临床证据再次证实,BMI、脉压对强化降压获益无影响;强化降压可预防SCD的发生,但是,高龄患者血压降至140/90mmHg以下,死亡风险增加。


参考文献:略


    2020/10/21 20:41:30     访问数:60
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