心血管疾病与心源性猝死相关性研究的最新进展

作者:郑刚[1] 
单位:天津瑞京医院[1]

  心源性猝死(sudden cardiac death,SCD)是指有(或无)明确诊断的心脏疾病患者,由于心脏骤停死亡,其死亡的方式和事件是意料不到的。从症状出现到意识丧失,通常在心脏骤停后1 h内很快死亡。尽管患者接受药物治疗后可能生存更长时间,然后去世,但这种情况仍被认为发生了SCD[1]。每年全球有100~150万人死因SCD,随着我国心血管疾病(CVD)发病率逐年的增加,SCD也将呈增加的趋势[2]。虽然SCD主要的原因是心力衰竭(HF),但是,80%以上CVD患者死亡的原因为心源性,最常见的原因是SCD[3]。因此,如何识别CVD患者SCD的危险因素、如何对SCD高危CVD患者提前进行警示、怎样对高危CVD患者进行有效的管理是目前我们面临的一个重要任务。本文对除了HF以外的有关CVD与SCD相关性最新研究进行梳理,目的是提高对CVD患者SCD的警惕和预防。


1 缺血性心脏病

  缺血性心脏病,包括早发性动脉粥样硬化(PAS)和冠状动脉起源异常(anomalous origin of a coronary artery,AOCA)引起心肌缺血是SCD主要原因之一,心肌梗死(MI)后SCD发生率是一般人群4~6倍。这可能与急性心肌缺血时电生理改变和MI后心肌电机械重构相关[4]。V?h?talo等[5]进行了一项对比活检病例对照研究,入选了5869例患者,其中3122例既往有冠心病史。结果显示,发生SCD的74.8%冠心病患者以往有隐匿性心肌梗死(Silent Myocardial Infarction,SMI);SMI患者合并心肌肥厚并且在运动时发生SCD;SMI后发生SCD者67%有心电图异常。Feng等[6]分析了4个队列人群并随访11.5年,结果显示,HF、MI、卒中和心房纤颤(AF)患者SCD发生率最高。SCD与HF、MI、卒中和AF独立相关。


  Hess等[7]对APPRAISE-2、PLATO、TRACER和TRILOGY ACS试验中37 555例非ST段抬高急性冠状动脉综合征(NSTEACS)受试者进行分析,结果发现,SCD与MI复发(HR=2.95)和任何住院(HR =2.45)有关。相反,那些曾接受冠状动脉血运重建治疗的患者发生SCD危险显著降低(HR=0.75)。该研究提示, NSTEACS后,大约三分之一的心血管死亡归因于SCD。血运重建可以预防和降低NSTEACS患者SCD的发生。此外,Merinopoulos等[8]研究证实,冠状动脉慢性主干闭塞(chronic total occlusions,CTO)病变也是SCD一个重要的危险因素之一。


  早发性动脉粥样硬化(PAS)家族中的SCD通常归因于MI期间的致死性心律失常。然而,这种心律失常也可能是由非缺血性遗传易感性引起的。Bruikman等[9]分析了所有因不明原因的家族性SCD而接受Ajmaline检测以筛查Brugada综合征的患者。在出现SCD的PAS家族中,Ajmaline测试的阳性率与SCD发生率相似。SCD和PAS家族的SCD发生率较高(2.34对1.63,p<0.001),SCD发生率在年龄更大的SCD和PAS家族中更高(42岁对36岁,p<0.001),而SCN5A基因突变的发生率更低(3% vs 18%, p<0.05)。研究结果显示,Brugada综合征在SCD和PAS家族与仅有SCD的家族中发生率相似,尽管SCD在SCD和PAS家族和高龄家族中发生率更高,这表明发生在PAS家族中的SCD可能与潜在的心律失常遗传倾向有关。


  心功能不全引发交感神经过度兴奋,这本是机体的一种代偿机制,以保证HF患者心脏输出量。交感神经兴奋使血液中的去甲肾上腺素和肾上腺素水平显著升高,在未经治疗的HF患者血液中浓度可达正常人的50倍。这些神经递质引起心律失常和SCD的发生。Kiuchi等[10]研究提示肾交感神经消融(renal denervation,RDN)可以降低交感神经活性,RDN可以成功降低室性心律失常的触发,其作用可与β受体阻滞剂效果相似;RDN可以预防HF和接受植入型心律转复除颤器(ICD)患者室性心律失常。


  随着影像学技术发展,许多冠状动脉起源异常(anomalous origin of a coronary artery,AOCA)被诊断。Finocchiaro等[11]分析了5100例SCD患者,AOCA发生率为0.6%。从右Valsalva窦发出的左冠状动脉异常(ALCA)和从左Valsalva窦发出的右冠状动脉异常(ARCA)是最常见的AOCA,ALCA参与年青SCD和运动SCD发病机制,此外,AOCA参与的SCD者一般没有明显的心肌损伤。Rigatelli等[12]观察到从相反冠状窦起源异常的冠状动脉,在运动时AOCA会发生痉挛和血栓形成,AOCA是运动SCD另一个发病机制。


  心肌组织内纤维化瘢痕是重要的致心律失常发生基质,瘢痕周围易导致折返区而发生快速性心律失常,而大部分SCD是有室性心律失常所致。临床上检测心肌纤维化主要通过心脏核磁扫描(CMR)、单光子发射计算机化断层扫描(SPECT)/正电子发射断层扫描(PET)成像和心内膜心肌活检3种方式。有研究证实,通过CMR检测心肌瘢痕组织可用来预测折返性室性快速心律失常相关SCD的发生。Gupta等[13]调查稳定性射血分数降低的心力衰竭(HFrHF,LVEF≤40%)患者心肌疤痕与SCD的关系,结果显示,在校正年龄、性别、心血管危险因素、使用β受体阻滞剂和静止状态下左室射血分数(LVEF)后,心肌疤痕增加10%,SCD危险增加48%(HR=1.48)。该结果在安置了ICD、缺血性心肌病和没有接受血运重建患者更明显。


2 心律失常

  美国每年发生SCD23~35万例,大多数均有结构性心脏病。但是,心律失常是SCD重要的原因之一,无结构性心脏病、原发心律失常综合征患者占SCD病例的50%。Brugada综合征、家族性QT间期延长综合征(Long QT syndrome,LQTS)和儿茶酚胺多形性室性心动过速(Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia,CPVT)是最常见引起SCD的心律失常综合征,共同的特点是无症状,查体无结构性心脏异常,突发晕厥或SCD[14]。心律失常综合征相关的重要遗传学研究领域,如心肌钾离子通道相关KCNE基因家族、KCNQ1基因异常亦能为SCD的一个发病机制。心肌细胞钙释放通道RYR2上的基因变异增加慢性HF患者室性心律失常风险,成为SCD的遗传学发病机制之一。青壮年猝死综合征、应激性心肌病、扩张型心肌病、心肌早期缺血缺氧、心肌炎等疾病的心肌在细胞凋亡、心肌缝隙连接蛋白含量、分布、磷酸化水平和热休克蛋白等分子生物学指标上存在相关性,也可能成为新的发病机制[15]。


  一项荟萃分析显示,具有LMNA突变基因的扩张型心肌病患者室性心律失常发生率达50%,PLN突变的患者该发生率也高达43%。而肥厚型心肌病编码肌小节蛋白的MYH7和MYBPC3基因早期突变也提示这类患者有很高的SCD发生风险。致心律失常右室心肌病PKP2基因突变使细胞桥粒病变并导致纤维脂肪心肌瘢痕的产生,是此类患者发生致命性心律失常的重要机制之一[16]。其他如Brugada综合征、LQTS、离子通道病等遗传性心律失常疾病,多项研究证实了部分突变基因具有很好的SCD发生风险。如SCN5A基因突变已被确认为Brugada综合征的主要致病原因[17]。


  Naser等[18]分析2 352了非卧床AF患者,经11年观察发现AF患者SCD发生率为1.71%。Chao等[19]分析了352 656 AF患者和352 656 非AF患者,结果显示,与非AF患者相比,AF患者发生SCD的危险增加了64%[危险比(hazard ratio,HR)=1.64]。AF患者SCD危险增高存在于不同年龄组、不同的合并症、有没有使用Ⅰ/Ⅲ类抗心律失常或洋地黄药物。AF患者年龄>75岁、慢性HF、高血压、糖尿病、以往有卒中或暂时性脑动脉缺血、外周血管病、慢性肾脏疾病(CKD)和慢性阻塞性肺部疾病是SCD重要的危险因素。Rattanawong等[20]对27项临床试验、总计8 401例AF和67 608例非AF患者进行分析,结果显示,在一般人群AF使SCD危险增加2倍(HR=2.04);在以往有MI、冠心病、HF、Brugada综合征和ICD患者,AF也增加SCD危险。


3 高血压

  高血压是一种常见的心血管危险因素,高血压可导致HF、冠心病、卒中、外周血管病和CKD。高血压心脏病主要表现心律失常,最常见的是AF。高血压患者可以出现室性心律失常和SCD,特别是在高血压合并有左室肥厚或HF的患者。高血压患者使用降压药,如噻嗪类利尿剂可引起电解质紊乱,如低钾血症和低镁血症;电解质紊乱可导致心律失常和SCD的发生[21]。Fauvel等[22]对来自INDANA数据库年龄>75岁3620例高血压患者进行评价4.5年的随访。结果显示,与对照组相比,高血压患者高血钾(>5.0 mmol/l)和低血钾(<3.5 mmol/l)、CKD与SCD危险增加相关。


  Verdecchia等[23]纳入了3 242例高血压患者,平均随访期10.3年,所有患者均没有冠心病或脑血管病诊断。基线状态下,对所有患者进行完整的临床检查,检查内容包括心电图和24小时动态血压监测。结果显示,SCD发生率为0.10/100患者年,心电图显示左心室肥厚组和非心电图显示左心室肥厚组患者的SCD发生率分别为0.07/100患者年和0.30/100患者年。在多变量Cox模型中,在对年龄、性别、糖尿病、24小时动态脉压等因素进行调整后,左心室肥厚使患者的SCD风险增加了3倍(HR=2.99)。24小时动态脉压每增加10 mm Hg,患者的SCD风险增加35%。ROC曲线下面积为0.85。该研究结果提示,在未确诊心血管疾病的高血压患者中,年龄、糖尿病、心电图显示左心室肥厚和24小时动态脉压是SCD的长期独立预测因素。


4 糖尿病和肥胖

  相对于无糖尿病患者,SCD是糖尿病患者一个常见死亡原因。尽管对糖尿病和CVD诊断和治疗有显著进步,但是糖尿病患者SCD发生率没有降低。糖尿病患者SCD增加可能的机制有:①糖尿病患者一旦发生低血糖,可通过心脏自主神经活性介导心律失常发生;②由于动脉粥样硬化、内皮功能紊乱、血小板聚集或血栓形成引起糖尿病患者心肌缺血;③由于炎症、心肌纤维化、合并高血压、尿毒症引起心肌病;④糖尿病肾病或低血糖引起糖尿病患者电解质紊乱,特别是低钾血症[24]。Andersson等[25]进行一项前瞻性巢病例对照研究,结果显示,糖尿病可使MI患者24 h内SCD危险增加83%、高体重指数(BMI)使SCD危险增加5%。


  Patel等[26]分析了6项前瞻性队列研究,结果显示,在多变量模型中,糖化血红蛋白(HbA1c)与SCD发生呈线性关系;在11.3年随访中,HbA1c每增加1%可使SCD危险增加32%;无CVD患者比有CVD患者SCD危险增加更大(HR=1.64和HR=1.15)。在糖尿病和HbA1c同时对比模型中,HbA1c每增加1%可使SCD危险增加29%(HR=1.29),糖尿病与SCD危险增加关系减弱。Aune等[27]对19项以人群为基础的前瞻性队列研究进行分析,结果显示,在以一般人群为基础的队列,糖尿病可使SCD危险增加2倍(HR=2.02),糖尿病前期可使SCD危险增加23%(HR=1.23)。在以CVD人群为基础的队列,糖尿病可使SCD危险增加75%(HR=1.75)。


  Weidner等[28]探讨了糖尿病对住院期间发生室性心动过速和SCD影响,多变量COX回归分析显示,糖尿病与2年全因死亡相关;在倾向性评分分配后,糖尿病仍增加全因死亡危险。但是,糖尿病患者与非糖尿病患者住院后24h发生SCD无显著差异。Echouffo-Tcheugui等[29]分析1 009 073例年龄>18岁发生SCD后生存情况,结果显示,与无糖尿病患者相比,糖尿病患者发生SCD后生存率稍高(27.0%比25.1%,OR=0.96,P<0.001)。


  一项荟萃分析探讨了超重和肥胖与SCD关系,结果显示,BMI每增加5个单位,SCD危险增加16%(HR=1.16);腰臀围比增加0.1个单位,SCD危险增加82%(HR=1.82),腰围每增加10cm,SCD危险增加3%(HR=1.03)[30]。肥胖和糖尿病使SCD危险增加,这与心脏重构、代谢紊乱、炎症和氧化应激相关。有资料显示,肥胖和糖尿病增加SCD危险与心脏脂肪过度沉积和胰岛素抵抗相关[31]。一项荟萃分析入选了10项临床试验总计1 381 445例参试者,结果显示,与正常体重者相比,超重可使SCD危险增加21%(RR=1.21),肥胖可使SCD危险增加52%(RR=1.52)。


5 小结

  在过去20年,世界各经济发达国家由于采取有效的预防措施,特别是对CVD的一级预防。导致CVD发病率和死亡率均显著降低,但是尽管如此每年全球仍有1700万人死于心血管病,其中有25%死于SCD。目前临床证据证实,缺血性心脏病是SCD一个重要原因。急性心肌缺血导致心肌电不稳定,引起室性心律失常和SCDDE发生。改善心肌缺血,特别是在急性心肌缺血时期血运重建可以预防和降低SCD的危险。心律失常是SCD另一个危险因素,遗传性和家族性心律失常综合征往往导致年轻、无器质性心脏病患者在运动中发生SCD。基因检测可以筛查SCD高危患者,ICD可以降低心律失常导致SCD危险。高血压不仅引起脑卒中、HF和冠心病,高血压引起左室肥厚和使用利尿降压药也与SCD发生相关,强化降压、选择合适的降压药对降低SCD发生有益。糖尿病患者发生低血糖可导致交感神经兴奋,引起室性心律失常和SCD。因此,为预防糖尿病患者发生SCD,应选择不引起低血糖降糖药物。此外,肥胖与SCD相关,适当减肥和运动对降低SCD危险也有益。


参考文献:略


    2020/10/21 20:35:46     访问数:51
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