儿童和青少年侵袭性成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗专家共识

作者:学协会[1] 
单位:

  成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-cell non-Hodgkin lymphoma, B-NHL)占儿童和青少年非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)的50%~60%。以伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma, BL)/白血病(Burkitt leukemia, B-AL)和弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)最为常见。2011年中华医学会儿科学分会血液学组、中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会和中华儿科杂志编辑委员会发表了“儿童非霍奇金淋巴瘤诊疗建议”[1]。近10年来随着对疾病生物学特征认识的深入以及国际多中心临床研究证据的产生,儿童和青少年成熟B-NHL的诊断治疗方法有了相应的调整。本版专家共识汇总当前儿童和青少年(疾病诊断时年龄6月龄~18岁)BL/B-AL和DLBCL的一线诊治方法(不对其他少见B-NHL做描述),为临床规范化治疗提供参考。


一、病理诊断要求及标准

  高质量的病理诊断是成功治疗的前提。为保证有充足的肿瘤组织样本用于病理诊断,推荐采用切除、切取或空芯针穿刺活检的方法来获得可疑淋巴结或结外病变组织。对于儿童和青少年成熟B-NHL,外科手术的价值在于获取病变组织进行病理学诊断,所以无需完全切除病灶。对无法获得肿瘤组织的病例,液态样本(如各种渗出液、骨髓等)也可以作为检测样本。


  儿童和青少年成熟B-NHL病理诊断需结合形态、免疫表型和遗传学综合判断。对于肿瘤组织样本,必需要检测的抗体包括CD20、 PAX5、CD19、CD79a、CD3、CD5、Ki-67、TdT、BCL2、BCL6、MUM1、CD10、CD30、CD23、ALK1(可选)和EB病毒编码的小RNA(Epstein-Barr virus encoded RNA,EBER)原位杂交(可选)。推荐采用荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization, FISH)检测MYC基因重排(必要时可检测BCL2、BCL6、IRF4基因重排或11q异常)。对于采用液态样本进行诊断的病例,在细胞学可见高度恶性幼稚细胞基础上,流式细胞抗体或细胞涂片免疫组织化学必须包括TdT、CD34、细胞表面免疫球蛋白轻链、CD20、CD19、CD10、CD3、CD5。传统染色体核型检查适用于所有液态标本。同样,推荐采用FISH检测MYC基因重排(必要时可检测BCL2、BCL6、IRF4基因重排或11q异常)。


  BL约占儿童和青少年成熟B-NHL的80%,典型组织学形态表现为单形性中等大小细胞增生,瘤细胞胞质呈深嗜碱性,细胞核呈圆形或轻度不规则。核分裂象易见,Ki-67增殖指数接近100%。由于普遍存在t (8;14) (q24; q32)易位,8号染色体上MYC基因为14号染色体上免疫球蛋白重链(immunoglobulin heavy chain, IGH)基因与所驱动并高表达MYC蛋白。2号染色体上kappa轻链基因(immunoglobulin light chain Kappa, IGK)[t (2; 8) (p12; q24)]或22号染色体上lambda轻链基因(immunoglobulin light chain lambda, IGL)[t (8;22) (q24; q11)]与MYC基因的易位相对少见。部分形态和表型与BL极为相似的成熟B-NHL可以没有MYC易位。病理学上,MYC易位阴性的病例不同于经典的BL,例如有一定程度的细胞多形性、偶呈滤泡性生长等,遗传学上,此类肿瘤多有11q近端获得和端粒丢失以及复杂核型。因此,2016年世界卫生组织(World Health O rganization,WHO)淋巴组织肿瘤分类(修订版)将具有11q畸变的BL样淋巴瘤作为独立的病种列入。


二、分期诊断

  1980年制定的St. Jude 分期系统是儿童NHL经典(标准)分期系统。但40年来,NHL病理分类发生了显著变化,并发现了儿童NHL的新亚型,其中的新亚型表现出独特的器官受累模式,包括黏膜、皮肤、骨骼、卵巢和肾脏。作为St. Jude 分期系统的修订版,国际儿童非霍奇金淋巴瘤分期系统(international pediatric NHL staging system, IPNHLSS)是目前国际儿童和青少年淋巴瘤领域专家推荐的分期系统(表1)。


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三、初治患儿诊断前评估要求


  1. 详细病史采集、体格检查、体能评分(根据WHO Karnofsky或Lansky评分表,表2)和B组症状(6个月内体重减轻>10%、发热>38 ℃或夜间盗汗)。


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  2. 一般实验室指标:至少包括血常规、电解质、肝肾功能、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)和出凝血功能检测。


  3. 2个不同部位骨髓穿刺或活检(推荐活检)。


  4. 腰椎穿刺:脑脊液常规、生化和低速离心后细胞学检查。


  5. 影像学评估:(1)胸正侧位X线片和全腹超声检查(最低要求);(2)肺病灶:CT普通扫描(平扫);(3)胸(除肺部以外)、腹、盆腔、头颈部病灶:增强磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)或CT扫描(考虑到CT检查蓄积电离辐射剂量,在不影响及时治疗且镇静条件允许前提下,使用MRI更为安全);(4)骨骼病灶:如果临床需要,可疑病灶部位X线片或MRI;(5)头颅、脊髓病灶:增强MRI;(6)脱氧葡萄糖正电子放射断层摄影术(fluorodeoxyglucose positive emission tomography, FDG-PET)联合CT (PET-CT):如果可行,且不会因此影响及时治疗。


  6. 超声心动图检查:检测左心室短轴缩短率和射血分数以评价心功能。


  7. 免疫功能:(1)流式细胞仪检测外周血淋巴细胞数量和CD19+CD20+B细胞数量;(2)血清IgG、IgA和IgM水平。


  8. 人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)抗体测定。


  9. 乙型肝炎筛查:(1)乙型肝炎疫苗接种状况;(2)乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎表面抗体、乙型肝炎核心抗体。


四、治疗反应标准及评估方法

  2015年国际儿童和青少年淋巴瘤领域多学科专家(肿瘤科、影像学、生物学和病理科)提出了国际儿童NHL评估标准,已经逐渐被多数国际儿童和青少年NHL多中心临床研究采用。特别需要指出的是,目前影像学诊断仍基于MRI或CT扫描;骨髓或脑脊液受累诊断基于传统形态学。


  1.完全缓解(complete remission, CR)
  所有病灶消失。CT或MRI提示无残留病灶和新病灶,切除的残留病灶病理学检查提示(形态学)无活性肿瘤细胞,骨髓和脑脊液细胞形态学检查证实无幼稚细胞。


  2.部分缓解(partial remission, PR)

  CT或MRI提示所有肿瘤病灶最大垂直直径的乘积之和减少>50%,无新病灶,骨髓或脑脊液中幼稚细胞数仍可存在但数量减少>50%(如诊断时有骨髓或脑脊液受累)。


  3.轻微反应(minor response, MR)

  CT或MRI提示所有肿瘤病灶最大垂直直径的乘积之和减少25%~ 50%,无新病灶,骨髓或脑脊液中幼稚细胞数仍存在,但数量减少25%~50%(如诊断时有骨髓或脑脊液受累)。


  4.疾病进展(progressive disease, PD)

  CT或MRI提示所有肿瘤病灶最大垂直直径的乘积之和增加>25%,骨髓或脑脊液形态学见到新的幼稚细胞,FDG-PET多维尔(Deauville)评分4或5分且较基准摄取增加。


  5.无反应(noresponse, NR)

  不满足CR、PR、MR或PD标准。


五、治疗相关不良反应检测

  按照不良事件通用术语标准(common terminology criteria for adverse events, CTCAE)记录治疗相关不良反应。


六、淋巴瘤急诊处理及其他支持治疗原则


  (一)肿瘤溶解综合征(tumor lysis syndrome, TLS)

  儿童和青少年BL/B-AL和DLBCL属于发生TLS的中高危人群(表3)。预防或治疗TLS的临床措施包括水化、利尿、减少尿酸形成或增加尿酸排泄、维持水电解质出入量平衡和(或)适时进行血液透析。


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  1.一般措施
  避免或减少使用损伤肾功能的药物(如造影剂或影响肾功能的抗菌药物),限制钾和磷酸盐摄入。


  2.监测
  高危患儿每4~6小时评估出入液量、电解质、尿酸和肌酐水平。中危患儿每8小时评估上述指标。需要持续心电监护。


  3.水化
  化疗前6~12 h开始。高危患儿静脉滴注5%葡萄糖1/4张液体3 000 ml/(m2·24 h)[125 ml/(m2·h)],低NaCl含量可以降低尿酸过饱和风险,通常不含钙、磷和钾。


  4.利尿
  适当水化后,患儿仍有少尿[尿量<2 ml/(kg·h)]时,首选呋塞米进行利尿治疗。


  5.降低尿酸

  高危患儿首选拉布立海(推荐剂量0.20 mg/kg,静脉滴注时间30 min,1次/d,最多5 d)。低危患儿可以选用别嘌呤醇[300 mg/(m2·d),1次/d,口服]。使用拉布立海者无需使用别嘌呤醇。使用拉布立海前应进行葡萄糖6磷酸脱氢酶检测。


  6.高钾血症的处理
  口服聚苯乙烯磺酸钠有利于预防TLS和急性肾损伤。葡萄糖加入胰岛素静脉滴注或使用β受体激动剂是暂时性措施。等待血液透析前,葡萄糖酸钙的使用可以降低心律失常风险。


  7.低钙血症的处理
  限制磷酸盐摄入可以预防低钙血症。无症状者无需干预。有临床症状者,使用低剂量钙以缓解症状。


  8.严重急性肾损伤的处理
  即使正规处理,仍有部分患儿会发生严重急性肾损伤需要肾脏替代疗法,如传统血液透析或持续静脉血液透析滤过。TLS需要肾脏替代治疗的指征与其他原因导致的急性肾损伤相同,但由于拉布立海的应用,高尿酸血症触发肾脏替代治疗的风险很低,但高钾血症(尤其出现少尿)患儿需要肾脏替代治疗的风险较其他患儿高。


  9.碱化尿液
  不再作为常规使用。未使用拉布立海的患儿仅在尿pH<7时才予以碱化尿液。已经使用拉布立海的患儿,无论尿pH,均不再需要碱化尿液。


  (二)放置中心静脉通路


  (三)预防伊氏肺孢子菌肺炎

  治疗期间及停药后3个月内应给予复方磺胺甲基异噁唑25 mg/(kg·d),分2次,每周3 d。TLS高危期(第1疗程)和大剂量甲氨蝶呤(high dose methotrexate, HD-MTX)使用前至少3 d和输注后1周内暂停服用。


  (四)口腔黏膜炎

  使用含HD-MTX的化疗方案后尤为明显。除口腔卫生、止痛和营养支持外,无其他特异有效治疗。


  (五)发热伴粒细胞缺乏症(中性粒细胞绝对值<0.5×109/L)

  及时使用广谱抗菌药物。粒细胞缺乏持续5 d以上且体温不退,应考虑抗真菌药物。抗感染药物应使用至中性粒细胞绝对值>0.5×109/L且体温平稳24 h以上。


  (六)粒细胞集落刺激因子

  根据当地治疗中心标准使用。高危组患儿往往需要使用粒细胞集落刺激因子。但在下一疗程开始前48 h需停止使用。


  (七)血制品支持

  根据当地治疗中心标准使用。


  (八)继发性免疫球蛋白缺乏症治疗

  使用利妥昔单抗的患者,停药后免疫球蛋白缺乏(B淋巴细胞缺乏)会持续6~12个月(甚至30个月),静脉丙种球蛋白可依据当地治疗中心原则使用。


七、治疗方案

  根据不同危险因素给予不同强度的短程联合化疗是基本治疗策略。总体而言,儿童和青少年BL/B-AL、DLBCL和高级别B细胞淋巴瘤推荐采用相同的治疗方案,在有效的支持治疗基础上,5年治愈率为70%~90%。根据循证医学原则,法国儿童肿瘤协会的LMB系列研究和奥地利-德国-瑞士的BFM系列研究的级别最高(大样本、多中心、前瞻性随机研究)。即使历经20年,LMB89/96和BFM95方案仍是目前国际上公认的“标准方案”。近年发表的日本儿童白血病/淋巴瘤协作组(Japanese pediatric leukemia/lymphoma study group, JPLSG)的治疗方案(B-NHL03方案,多中心前瞻性研究)的疗效与LMB89/96和BFM95方案相似,但作为非随机研究,循证依据级别低于前两者。


  1.支持将利妥昔单抗加入治疗方案的循证依据
  利妥昔单抗是针对CD20的人鼠嵌合单抗,100%的儿童BL和98%的儿童DLBCL都表达CD20。与成人不同,即使仅接受传统化疗,儿童和青少年成熟B-NHL已经可以获得很好的疗效。所以,通过临床研究证实治疗方案中增加(联合)利妥昔单抗对儿童成熟B-NHL疗效的影响至关重要,也是过去10年的研究重点。前瞻性、多中心随机研究Inter-B-NHL Ritux结果显示(还包括此研究前的系列小样本研究),标准LMB方案联合利妥昔单抗可提高儿童和青少年晚期成熟B-NHL患者(Ⅲ期且LDH>正常值2倍、Ⅳ期或白血病期)的无事件生存率和总生存率。但利妥昔单抗会增加患儿低丙种球蛋白血症的发生率并增加感染的风险。此外需要指出,尚无研究证据提示一线LMB或BFM方案联合利妥昔单抗可以使儿童和青少年早期成熟B-NHL患者获益(Ⅰ或Ⅱ期)。


  2.支持去除颅脑脊髓放疗(craniospinal irradiation)的循证依据

  无论BFM还是FAB/LMB的研究均已证实,即使对诊断时有中枢神经系统(central nervous system, CNS)受累的患者,无需进行颅脑脊髓放疗。近年,JPLSG发表的B-NHL03研究结果也为去除颅脑放疗提供了支持证据。此外,与成人不同,儿童原发于CNS的成熟B-NHL(以DLBCL最常见),按照有CNS受累的成熟B-NHL标准方案进行系统性全身治疗可取得很好的疗效,也无需接受颅脑脊髓放疗。


八、随访要求及原则

  1.治疗结束时,根据诊断时受累病灶及临床表现进行评估,如影像学检查、骨髓穿刺和腰椎穿刺(如果认为有必要)。


  2.持续缓解患者,对肿瘤的随访应至少持续至诊断后5年,随访频率从停药开始由近及远每3~6个月1次,通常包括如下内容:(1)免疫功能评估:停药后1个月,然后每年,直至恢复正常。评估内容见诊断时评估。(2)原发病灶:对于原发于胸腔或腹腔的患儿,X线片和腹部超声已经可以满足基本随访需求。对于没有临床症状和体征的患儿,停药后随访时并无必要常规进行骨髓穿刺、腰椎穿刺、CT、MRI、PET-CT检查。


  3.长期存活者,晚期不良反应随访,应至少包括以下2方面,(1)心功能:使用蒽环类化疗药物患者,停药后1年,以后每5年应当进行心脏超声检查;如蒽环类药物累积剂量>300 mg/m2,检查频率应缩短为每3年。如心功能出现异常,应转诊至心脏科继续诊治;(2)生育能力:青春期后,建议在内分泌科医生协助下对患者的生育能力进行长期随访。


  综上所述,良好的支持治疗,高强度的短程化疗,正确的利妥昔单抗联合使用已经使儿童和青少年成熟B-NHL(即使诊断时已经是晚期)成为名副其实可以被治愈的儿童肿瘤性疾病。但是,复发或进展患儿的预后仍极差(生存率不到30%),提高此部分患儿的疗效,将是未来临床治疗研究的重点。希望在撰写下一版专家共识时,复发/进展成熟B-NHL患儿的治疗会有突破性进展。


执笔:高怡瑾 李小秋


参与本共识制定的专家名单(按单位的首写拼音排序):

李小秋 复旦大学附属肿瘤医院

刘爱国 华中科技大学同济医学院附属同济医院

金润铭 华中科技大学同济医学院附属协和医院

方拥军 南京医科大学附属南京儿童医院

陈 静 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

高怡瑾 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

汤静燕 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

袁晓军 上海交通大学医学院附属新华医院

鞠秀丽 山东大学齐鲁医院

高 举 四川大学华西第二医院

金 玲 首都医科大学北京儿童医院

马晓莉 首都医科大学北京儿童医院

王天有 首都医科大学北京儿童医院

卢 俊 苏州大学附属儿童医院

闫 杰 天津医科大学肿瘤医院

汤永民 浙江大学医学院附属儿童医院

刘玉峰 郑州大学第一附属医院

方建培 中山大学孙逸仙纪念医院


  参考文献(略)


  作者:中华医学会儿科学分会肿瘤学组 中华医学会儿科学分会血液学组 中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会 中华儿科杂志编辑委员会


  来源:中华儿科杂志,2020,58 (10): 790-795


    2020/10/12 18:39:30     访问数:48
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