血管瘤及血管畸形研究进展

一、概述

  血管瘤是血管外科领域的常见病,依据血管内皮细胞病理组织学特性及生物学特点,将传统意义的血管瘤明确区分为血管瘤(图一)和血管畸形(图二)两大类,本质区别是血管瘤为存在血管内皮细胞异常增殖的病变,而血管畸形则无此现象,仅仅为血管的异常扩张,畸形血管具有正常的血管内皮结构。


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  血管(瘤)畸形的治疗比较复杂,需要根据疾病的类型,血液流速,瘤巢情况,发病部位,患者年龄等情况个体化治疗,下面就血管(瘤)畸形的最新进展进行概括。血管瘤的治疗首先要排除恶性病变,良性血管瘤一般采取药物注射,口服,外敷等方式,包括心得安,曲安奈德,硬化剂,等多种药物,中高危患者还需要配合整形外科手术,以期达到良好的治疗效果,恢复功能。血管畸形治疗较为复杂,一般引流速度较慢的静脉畸形硬化剂(包括平阳霉素,聚多卡醇,无水乙醇等)注射可达到良好的治疗效果,引流速度较快(造影剂停留小于5秒)的静脉畸形需要先填塞弹簧圈减慢流速后再进行硬化剂注射,以达到破坏血管内皮的效果。动静脉畸形治疗方式较多,其核心要点是栓塞瘤巢,主要方法是填塞各种类型弹簧圈的基础上,辅助采用硬化剂注射。


  总体来说,血管(瘤)畸形是血管外科领域治疗的难点问题,国内外学者从发病机制,治疗措施等方面进行了多方面的研究。


二、基础研究领域进展

  在基础研究领域,有学者通过组织染色及电镜观察,在 IH 中确认了一类 AQP1 阳性的细胞,位于周皮细胞的外侧; 同时结合该团队前期研究显示心得安可以使得肿瘤中的水通道蛋白( AQP1) 表达下调来发挥抗肿瘤作用,因此认为 AQP1 在 IH 的发生发展中具有重 要作用,并且可能是心得安作用的靶点,这为下一步血管瘤治疗药物开发提供了依据。在CM-AVM研究中发现,患者存在 RASA1 嵌合突变,AVM 组织同时出现两种不同的 RASA1 等位基因突变,支持了 CM-AVM 致病机制的二次打击学说,部分解释了基因突变阴性的病例,同时解释了多发血管病变的原因。在淋巴管异常方面,Ras/Raf /MEK/ERK 通路的基础研究与靶向治疗是当前绝对的研究热点。美国费城儿童医院的多位研究者共同发现 RAS /MAPK 通路基因突变可以导致淋巴管异常,并在斑马鱼模型上得到证实,MEK 抑制剂、 ERK 抑制剂在体外实验中有效,曲美替尼对于伴有突变的


  患者具有良好作用。国外学者报告了一项关于婴幼儿血管瘤的基因检测研究,对 15 例( 包含了 2 例 CH 和 1 例 LM) 手术标本进行了二代 panel 测序,结果在 1 例 IH 中发现了 GNA14 突变,突变率 1%,1 例合并 KT 综合症的 IH 中发现了 PIK3CA 突变,突变率 6%,其余 IH 均未发现相关突变,认为测序结果可用于指导临床分型与治疗。


三、临床研究进展

  在临床治疗领域,有中心对难治性毛细血管畸形-动静脉畸形进行了临床治疗研究,该中心采用多学科的分期手术治疗维持了患儿的病情稳定,并提出靶向治疗的有效性和应用仍有待研究。由于病变以多发微小动静脉瘘为主,难以栓塞治疗,有中心通过临床试验,发现曲美替尼治疗 14 个月后患者心功能明显改善。PHACE患者中,最常见的神经系统并发症包括多动症、偏头痛,尤其是 MR 检查显示存在器质性颅内畸形的患者更为高发; 部分患者存在生长发育迟缓或牙齿畸形,但未发现长期的心血管系统并发症; 同时有部分患者出现认知障碍或心理问题,被认为可能是面部大面积的血管瘤而导致的心理问题。血管瘤并发溃疡是临床面临的难点问题,普通药物治疗往往难以达到好的治疗效果,对溃疡的治疗分为创面护理、外用 Timolol、口服 Beta-Blockers 和联合治疗。结果显示,创面护理及外用 Timolol 比口服药或联合治疗组获得更短的溃疡愈合时间; 低剂量心得安组的溃疡平均愈合时间低于高剂量心得安组,相关性分析发现血管瘤病灶的大小与溃疡的愈合情况相关。 AVM 介入治疗方面,林晓曦教授团队的杨希等报道了眶周 AVM,Onyx 栓塞眼动脉分支,序贯乙醇栓塞的治疗经验。50% 患者血管造影随访证实血管异常完 全恢复( 100%) ,所有病例无严重并发症发生,仅两例患者出现浅表皮肤坏死但在 4 周内自愈,提示该治疗技术具有显著的有效性和安全性,但术前一定要评估血液流速,血管直径,有无房间隔缺损等情况。国内有学者创新性地提出了心得安治疗中的中后期耐药这一概念,通过对 250 例结束心得安治疗的 IH 病例进行回顾性研究,将中后期耐药定义为口服心得安治疗 3 月内病灶明显消退,但 3 个月后仍有病灶残留且总体消退率<50%; 通过照片及病灶 B 超检查的前后对比,最终在 88 例中发现了中后期耐药现象。根据 B 超结果,在服药 3 个月后至治疗结束,中后期耐药病例的病灶深度及血管密度等指标都无显著变化,临床上需要重视心得安治疗中的中后期耐药现象。


  总体来说,虽然血管瘤血管畸形取得了巨大成就,手术逐步向微创方向发展,但部分血管瘤,血管畸形的发病机制,加重机制仍不清楚,还需要进一步研究阐明;在治疗方面,许多病例在治疗后复发,甚至加重,这对治疗方案及治疗手段的选择提出了更高要求。


    2020/7/27 10:58:02     访问数:139
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