颈动脉粥样硬化和斑块与心脑血管疾病相关性临床研究的最新进展

作者:郑刚[1] 
单位:天津瑞京医院[1]

  有人说颈动脉是上帝馈赠给人类了解大动脉的一个窗口,因为动脉粥样硬化是一种系统性、繁琐的病理改变,可在颈动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉等多血管床中同时发生。心脑血管动脉粥样硬化与颈动脉斑块(Carotid Artery Plaque,CAP)形成的环境相似、风险相似、易损性相似,这使得CAP同步评价心脑血管斑块成为可能。此外,颈动脉位置表浅,与心脑血管距离近,血管壁的组成、血流环境与心脑血管接近,而且近年来采用颈动脉评价和预测心脑血管事件的研究相对较多。因为临床为了了解心脑血管动脉粥样硬化和斑块情况需要繁杂的冠状动脉造影、计算机冠状动脉造影(CTA)和脑血管造影或脑影像学检查,价格昂贵且不易重复检查,并且有一定的危险性。而颈动脉彩超检查是一种无创的检查方式,它可以通过很简单的方式来实施;目前可以采用各种影像学方法早期检测到颈动脉内血管壁厚度、斑块形成类型及部位、血流状况、管腔的狭窄程度等,人们可以通过狭窄程度以及斑块类型来预测心血管和卒中风险,进而确定下一步治疗方案。


1 流行病学

  Song等[1]调查了我国成年人颈动脉硬化(Carotid Atherosclerosis,CA)和斑块形成的发生率,结果显示,随年龄的增加CA和斑块形成发生了显著增加;30~79岁国人CA和斑块形成发病率分别为27.22%和20.15%。在2010年国内平均有2.0亿和1.5亿患CA和CAP。预测在2020年国内平均有2.67亿和1.99亿患CA和CAP。我国台湾地区一项调查显示,CAP发生率女性和男性分别为21.9%和33.8% [2]。Ihle-Hansen等[3]调查了来自普通人群的中年队列中CAP和颈动脉内膜中层厚度(IMT)的患病率及其与心血管危险因素的关系。研究结果提示,中年人群中CAP的发病率非常高,与IMT相比,心血管危险因素与斑块负担之间的更大关联。另一项研究通过血管壁磁共振成像(MRI)比较了中国糖尿病患者和非糖尿病患者CAP的特征。研究结果显示,有症状的糖尿病患者更容易出现钙化和富含脂质坏死核心的CAP,这表明糖尿病患者可能会出现更严重的动脉粥样硬化疾病[4]。 Wang等[5]分析了84 880例中国居民的颈动脉超声数据,发现中国≥40岁居民中CA的发病率为36.2%。Song等[6]进行的的一项全球21个国家和地区59项研究的Meta分析估算,2020年全球有近20亿人CA。


2 颈动脉粥样硬化斑块的发病机制

  亚铁血红素氧化酶-1(HO-1)是细胞内的一种酶,氧化亚铁血红素转变成铁离子、一氧化碳和胆绿素,然后变成胆红素。HO-1有抗炎、抗氧化、抗凋亡和抗血栓作用。在一般情况下HO-1低表达。但是,HO-1水平升高标志机体处于病理生理学应急状态。HO-1对于CA和CAP形成发挥一定的保护作用,目前动物实验证实,机体缺少HO-1可发生动脉粥样硬化。临床研究证据也显示,机体HO-1水平显著降低与CA和CAP显著相关[7]。


  Ji等[8]对CA可修正危险因素进行分析,横断面研究结果显示有9个危险因素与CAP相关,包括:高同型半胱氨酸血症(HCY)、高血压、高尿酸血症、吸烟、代谢综合征、高甘油三酯血症、糖尿病和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高。其中高血脂、HCY、高血压、高尿酸血症几乎占了CA危险因素的50%,高血压与IMT相关。系统性回顾分析显示,情绪差、社会动乱、饮酒、空气污染、睡眠呼吸暂停综合征与动脉硬化相关。纵向研究结果显示,有14种危险因素与CA相关,其中对4种危险因素进行干预可以预防CA,其中包括:高血压、高血脂、糖尿病和睡眠呼吸暂停综合征。


  不明来源栓塞性卒中(ESUS)占所有缺血性卒中的17%,在 ESUS 患者中,同侧轻度颈动脉狭窄(斑块伴管腔狭窄<50%)检出率接近40%。Kamtchum-Tatuene等[9]进行了一项荟萃分析探讨了 ESUS 患者中合并高风险特征的轻度颈动脉狭窄的发生率。结果显示,卒中同侧颈动脉轻度狭窄伴高风险特征的患病率为32.5%,对侧颈动脉为4.6%。高风险特征斑块:同侧比对侧的比值比(HR)为5.5。该研究结果提示在 ESUS 患者中,同侧CAP合并高风险特征的比例是对侧的5倍,提示它与卒中风险有关。


3 影像学检查

  欧洲和美国的CAP卒中预防指南基于CA管腔狭窄的程度、斑块组成成分和斑块的稳定性来选择治疗方案[10]。因为影像学检查可以在体外观察到CAP是否破裂或溃疡、斑块是否稳定。因此,通过超声检查、CTA、MRI和分子影像学检查可以独立或相互联合分析CAP的性质,准确对无症状患者进行临床诊断,帮助临床制定精准治疗方案[11]。CAP不稳定标志,包括CAP内出血(IPH)、斑块体积、新生血管和炎症[12]。


  3.1 超声检查

  与MRI和CTA相比,超声具有简便、无创、价廉等独特优势,适用于有MRI禁忌症或不能暴露于电离辐射的患者。Steinbuch等[13]采用普通超声检查技术,测定颈动脉血管腔中轴线到血管壁的距离,据此了解CAP位置和形态。研究结果提示,采用普通超声检查就可以精确了解斑块位置和形态。彩色多普勒成像通过测量斑块处管腔内径、血流速度及阻力,能够准确评估血管狭窄程度。Katakami 等[14]进行了一项回顾性调查,结果显示不同的颈动脉超声检查,如IMT、有或无CAP、斑块数量和斑块形态,对于有或无糖尿病的患者可以独立预测心血管疾病。


  近年来,对比增强超声造影(CEUS)、血管内超声及血管内虚拟组织学超声(VH-IVUS)等作为新技术逐渐应用到CAP成分的诊断和易损性评估中。CEUS是评价斑块内血管化的一种常用、简单而无创的技术,其可以评估易损斑块内新生毛细血管的含量,同时该技术还可以观察和评估外膜滋养血管的生成及含量。Huang等[15]采用CEUS和血清脂质特征探讨颈动脉狭窄程度和斑块性质,结果显示 CEUS对斑块内新生血管的诊断率为86%,灵敏度为94%,特异度为68%。Artas等[16]采用3维超声技术(3DUS)对50例有CAP患者进行研究发现,3DUS相对2DUS来说对CAP结构和组织学识别没有显著性差异。但是3DUS对斑块表面光洁度的观察有明显的优势,该研究提示,可以用3DUS识别CAP外形结构。


  Chiocchi等[17]对6例男性有症状患者和12例接受颈动脉支架(CAS)治疗的患者采用VH-IVUS与高分辨率磁共振成像(HR-MRI)进行比较,探讨CAP组织学特征。对获得的42个VH-IVUS和HR-MRI图像进行了定量发现。结果发现,两种方法均可发现斑块组织学成分且两者相关性好。VH-IVUS对斑块纤维组织成分诊断的准确率高达99.4%,对纤维脂肪斑块精确度达85.9%,对斑块钙化精确度达71.4%,尤其是对易损斑块内脂质核心坏死组织的敏感度较高,精确度达83.4%。27个图像比较VH-IVUS和HR-MRI,两种检查方法一致性可达84%。但是,VH-IVUS无法识别斑块内出血、附壁血栓及斑块表面钙化产生的声影。因此,当前许多研究者致力于新型超声检查技术的开发,如弹性成像等。


  CAP内新生血管是不稳定斑块的一个特征,但是普通超声多普勒不能识别斑块内新生的血管。CEUS可以识别斑块内新生血管,但是检查时必须静脉注射造影剂。Zamani等[18]采用运算方式和剔除混杂和血管壁运动伪影方法识别斑块内新生血管,即极佳血管影像技术(SMI)。结果显示,斑块内新生血管影像5个水平SMI分类与CEUS半自动定量结果相关,对斑块组织学,SMI可以识别斑块内新生血管和炎症增加区;对斑块不稳定的定义与CEUS检查结果相似。


  3.2  MRI

  高分辨血管壁磁共振成像能够显示CAP形态特点和成分。3D黑血成像技术-运动敏感驱动平衡快速预脉冲梯度回波技术(3D-MERGE)具有大的扫描范围。Murata等[19]利用3D-MERGE评价颈动脉粥样硬化斑块分别,分析其与临床信息和脑卒中风险指标的相关性。研究结果提示,3D-MERGE较2D黑血序列能够发现更多的CAP。Seyedsaadat等[20]进行了一项系统回顾性分析发现,MRI通过识别斑块内出血(IPH)、坏死核(LRNC)、薄/破裂纤维帽(TRFC)识别颈动脉不稳定斑块,有助于对缺血卒中的危险分层。Deng等[21]进行的另一项研究也发现,MRI对识别出的CAP的IHP、LRNC和TRFC影像可独立预测卒中发生。


  3.3 分子影像学

  分子影像学是运用影像学技术显示组织水平、细胞及亚细胞水平的特定分子,反映活体状态下分子水平的变化,对分子生物学行为在影像学方面进行定性和定量研究的学科。放射性核素成像是临床上最常用的分子影像学检测技术。正电子发射计算机断层显像(positron emission computed,PET)/CT是放射性核素成像分子影像技术的代表。PET/CT是一种无创、放射性核素体内分布的断层显像技术。18F标记的脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)是PET/CT成像中最常用的放射性标记物。Kelly等[22]探讨了使用18F-FDG方法测定CAP吸收率和炎症状态。研究结果显示,通过18F-FDG的PET/CT成像检查可发现狭窄的CAP内是否存在炎症,进而可以判断CAP是否为不稳定斑块,为颈动脉狭窄患者危险分成提供参考依据。BIOVASC研究是一项多中心前瞻性队列研究,研究结果提示,与采用PET/CT测定18F-FDG的最大吸收值(SUVmax)可以独立预测卒中复发[23]。Chaker等[24]荟萃分析了13项前瞻性独立分析,结果显示,11项队列分析中290例采用CAP对18F-FDG吸收率的PET/CT测定。最近发生缺血性脑卒中事件与CAP对18F-FDG吸收率显著增加相关。


  3.4  CTA

  CTA是一种简单、无创的影像学检查技术,通过多平面重组、最大密度投影及容积再现等后处理技术可清晰显示CAP的位置、大小及形态,进而准确评估管腔狭窄程度。血管壁影像逐渐被用于识别高危脑血管患者管腔狭窄周围斑块的特征。CTA可识别CAP影像,可以鉴定CAP的性质,如通过识别CAP是否为软斑块、钙化斑块、斑块表面是否规则、是否有无新生血管和炎症确定斑块是否稳定[25]。


4 临床检验学

  急性缺血性脑卒中大部分是由于不稳定斑块破裂引起,炎症在颈动脉不稳定斑块破裂中发挥了重要的作用。Li等[26]采用对比增强超声造影(CEUS)研究CAP内新生血管并评价斑块负荷,探讨CAP新生血管与外周白细胞计数关系。结果发现CAP新生血管与外周血白细胞计数密切相关,CEUS测定可预测颈动脉不稳定斑块。另一项研究调查了D二聚体在CAP伴有糖尿病患者早期认知功能障碍中的作用。研究显示D二聚体可以预测CAP合并糖尿病和的轻度认知功能障碍,特别是在颈动脉不稳定斑块的患者[27]。


  血液和斑块内炎症因子是动脉粥样硬化的关键因素。Carbone等[28]分析了血清骨桥蛋白(OPN)作为严重CA患者预后不良的潜在预测因子作用。研究结果提示,较高的循环OPN水平与斑块内易损参数密切相关,并可以预测重度颈动脉狭窄患者的主要不良心血管事件。Langley等[29]对6例有症状与6例无症状患者的人颈动脉内膜剥离标本中的血管细胞外基质和相关分子进行蛋白质组学比较,以鉴定高风险动脉粥样硬化斑块的蛋白质特征。结果显示,基质金属蛋白酶-9,S100钙结合蛋白A8,组织蛋白酶D和半乳凝素-3结合蛋白与颈动脉不稳定斑块相关。


  背景细胞外基质蛋白不仅能够影响斑块的稳定性,而且还能通过调整炎性反反应影响细胞内活动,其在动脉粥样硬化性疾病中非常重要。软骨寡聚基质蛋白(COMP)由平滑肌细胞表达并存在于健康人血管中。Hultman等[30]为了评估COMP与人类动脉粥样硬化斑块稳定性的相关性。利用免疫组织化学方法评估对211处CAP进行评价COMP的表达情况,分析其与稳定或易损性动脉粥样硬化性斑块的相关性。研究结果表明,COMP与症状性颈动脉粥样硬化性症、CD163表达细胞及人类易损性动脉粥样硬化性斑块具有相关性。Ceglarek等[31]探讨了CAP内胆固醇含量与血液胆固醇水平相互关系,研究提示,血游离胆固醇、胆固醇前体和植物固醇绝对增加可以预测颈动脉狭窄患者发生缺血事件。


  C-反应蛋白(CRP)是一种炎症生物标志物,可预测心血管疾病的风险。Xu等[32]回顾性分析结果提示, hs-CRP浓度升高与中国老年人发生CAP的高风险相关。 Martinez等[33]为了采用血清标志物评价CAP的稳定性,进而对高危患者进行危险分层。检索了文献后发现,现已明确为冠心病的血标志物并不适合CAP。其他一些标志物如炎症标志物、血脂、白介素、HCY、脂联素与CAP稳定性相关。血浆标志物与影像学特征相结合可以判断CAP是否稳定,哪些患者需要治疗。 另一项研究提示,DNA 甲基化机制和miRNA 调节可作为CAP标志物。在致CA期间,DNA 甲基化和不同ncRNAs,例如:miR-93、miR-340、miR-433、miR-765和CHROME可见于内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞,基质金属蛋白酶1(MMP1)和MMP2 是CAP炎前病变的表达[34]。


5 对心血管事件预测

  5.1 对冠心病和心血管事件的预测

  一项5年社区前瞻性研究探讨了CA与心血管疾病发生的关系,研究提示无症状的CA可预测冠心病事件发生[35]。动脉粥样硬化和CRP对缺血性卒中和心肌梗死风险的联合作用已被广泛研究。Eltoft等[36]探讨CRP是否介导CAP患者的事件风险,评估协同作用,并明确将CRP和CAP加入后风险预测能力是否优于传统的危险因素。研究结果显示,同时存在亚临床动脉粥样硬化和CRP升高与缺血性卒中和心肌梗死风险增加有关。将亚临床动脉粥样硬化和炎症生物标志物进行联合评估可改善心血管疾病的风险分层。


  Genkel等[37]评估了各种颈动脉超声参数对高和极高心血管风险患者的预后价值。该研究提示,在CA标志物中具有高和极高心血管风险的患者中,仅CAP和IMT对于不良心血管事件的发展具有独立的预测价值。二维超声检查不易区分易损斑块的类型,不能进一步评估脑卒中风险分层。彩色多普勒成像通过测量斑块处管腔内径、血流速度及阻力,能够准确评估血管狭窄程度。Katakami 等[38]进行了一项回顾性调查,结果显示不同的颈动脉超声检查,如IMT、有或无CAP、斑块数量和斑块形态,对于有或无糖尿病的患者可以独立预测心血管疾病。IMT(包括斑块厚度)和CAP加传统的心血管危险因素可以显著改善心血管疾病预测。IMT可以替代终点的心血管事件。超声检查可以根据斑块成分,如纤维帽的厚度、斑块组织特征确定斑块稳定性,从而判断斑块破裂血栓形成危险。


  5.2 对卒中和认知功能的预测

  Osawa等[39]探讨了轻度的冠状动脉钙化与CAP及缺血性卒中/暂时性脑动脉缺血(TIA)危险的关系。研究结果显示,对缺血性卒中/TIA预测,CAP优于冠状动脉钙化。Parish等[40]评价了CA与缺血性卒中和心血管危险因素关系,结果显示CAP是缺血性卒中一个危险因素,但危险性不超过收缩压。


  一项研究评估了急性缺血性卒中患者CAP与认知功能障碍之间存在的相关性,并进一步评估其关键的临床意义。研究提示,在急性缺血性卒中人群中CAP的数目、具有斑块的颈动脉数目以及斑块稳定性都与认知功能障碍有关[41]。Lindahl等[42]研究了CAP与健康读写能力的关系,结果显示,CAP与低的健康读写年龄显著相关(HR=1.54)。低的读写能力与男性IMT和心血管危险相关。


  5.3 其他

  Drinkwater等[43]进行了一项荟萃分析,研究结果显示,CA与糖尿病视神经病变的存在和严重程度显著相关。Juárez-Rojas等[44]调查早发冠心病患者中颈动脉IMT和CAP与糖尿病关系,研究结果显示,颈动脉IMT与糖尿病无关;糖尿病患者发生CAP显著升高。Xu等[45]采用三维对照MRI血管壁影像调查CA与颅内血管病变的关系,结果显示,CAP负荷与严重颅内动脉狭窄相关,提示采用CAP可预测颅内血管严重病变程度。


6 对CAP治疗

  研究表明LDL-C水平较低的患者冠状动脉斑块的消退程度更大。此外,CAP进展会使心血管风险增倍。Willeit等[46]探讨了在量化干预对IMT进展的效应与这些效应对心血管疾病风险之间的关联。该研究系统地整理了来自随机对照试验的数据。研究结果提示,干预对IMT进展的影响程度可预测心血管风险降低的程度。这些数据支持降IMT进展作为心血管风险的替代标志物。


  MESA研究通过对3327例参试者分析探讨血浆ω-3(n-3)脂肪酸(FAS)和n-6FAS是否与CAP风险及其进展相关。研究提示,二十二碳六烯酸作为抗动脉粥样硬化的主要营养素,而没有有效的n-6 FAS证据来反驳其促进动脉粥样硬化的作用[47]。NAVIGATE-ESUS试验的探索性亚组分析评价了颈动脉粥样硬化亚组的疗效与整个试验人群的疗效是否存在差异,并且探讨了CA与缺血性卒中复发的关系。研究结果显示,在合并CA的 ESUS 患者中,利伐沙班和阿司匹林预防卒中复发的作用没有差异,但是阿司匹林更加安全[48]。颈动脉狭窄和CAP血运重建斑块颈动脉内膜剥脱术(CEA)和CAS,两者治疗的临床疗效由术后脑卒中决定。CEA术中由于钳夹时间过长,可导致CAP破裂引起脑卒中。采用手术监护技术,如血管镜等可显著减少CEA术后并发症[49]。


小结

  现有临床证据显示,我国成年人CA发生率为36.2%,2020年全球有近20亿人CA。 CAP是多种复杂因素作用于不同环节所导致的慢性进展性疾病,其发病机制有多种学说。 “内皮损伤反应学说”和“脂质过氧化学说”是引起颈动脉粥样硬化斑块形成的主要原因。CEUS可作为不稳定斑块危险分层的一个有价值的工具,3DUS识别CAP外形结构。VH-IVUS对斑块纤维组织成分诊断的准确率高达99.4%,对纤维脂肪斑块精确度达85.9%,对斑块钙化精确度达71.4%,尤其是对易损斑块内脂质核心坏死组织的敏感度较高,精确度达83.4%。HR-MRI诊断和分析颈动脉血管斑块的特征,如IHP、LRNC和TRFC等;MRI通过识别IHP、LRNC和TRFC识别颈动脉不稳定斑块,有助于对缺血卒中的危险分层。通过18F-FDG的PET/CT成像检查可发现狭窄的颈动脉斑块内是否存在炎症,进而可以判断斑块是否为不稳定斑块,为颈动脉狭窄患者危险分成提供参考依据。D二聚体可以预测颈动脉斑块合并糖尿病患者卒中的危险;血液中OPN水平与斑块内易损参数密切相关,并可以预测重度颈动脉狭窄患者的主要不良心血管事件。MMP-9,S100钙结合蛋白A8,组织蛋白酶D和半乳凝素-3结合蛋白与颈动脉不稳定斑块相关,COMP与症状性颈动脉粥样硬化性症、CD163表达细胞及人类易损性动脉粥样硬化性斑块具有相关性。高hs-CRP浓度与中国老年人发生CAP的高风险相关。治疗CAP仍以阿托伐他汀为主,颈动脉狭窄引起脑供血不足可选择CEA和CAS治疗,但提倡使用抗血小板治疗。


参考文献:略


    2020/7/16 16:34:48     访问数:119
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