颈动脉粥样斑块临床检验学研究的最新进展

作者:郑刚[1] 
单位:天津瑞京医院[1]

  动脉粥样硬化是一种系统性、繁琐的病理改变,因此在发病的每个环节均可以产生与颈动脉斑块相关的标志物。通过临床测定这些血标志物可了解颈动脉斑块的性质,如稳定性和不稳定性斑块。从而对颈动脉硬化的患者进行危险分层和制度相应的治疗措施[1]。另一方面颈动脉与冠状动脉、脑动脉、肾动脉同属一类的血管,颈动脉斑块形成与冠状动脉斑块、脑血管斑块形成的环境相似、风险相似、易损性相似,这使得颈动脉斑块同步评价心脑血管斑块成为可能。此外,颈动脉位置表浅,与心脑血管距离近,血管壁的组成、血流环境与心脑血管接近,而且在外周动脉中用来评价、预测冠脉事件的研究相对较多。由于颈动脉位置表浅,易于采用无创超声反复定量测定,易于验证血标志物的临床价值[2]。因此,近年有关颈动脉斑块临床检验血研究呈增多的趋势。本文将近年发表相关内容进行系统回顾,有助于临床采用实验室方法对颈动脉斑块进行识别和危险分层。


1 血常规检查

  血小板在动脉硬化发病机制中发挥着重要的作用,颈动脉斑块不稳定/破裂相比颈动脉狭窄程度更重要。Ylmaz等[3]比较了颈动脉钙化和非钙化斑块导致中危颈动脉狭窄(CAS)与平均血小板体积(MPV)和血小板分布宽度(PDW)的关系。该研究入选了139例无症状50~70岁CAS患者,采用血管超声多普勒和颈动脉血管造影将颈动脉斑块分成钙化组和非钙化组。研究结果显示,与钙化组相比,非钙化组MPV和血小板计数显著升高。多变量回归分析显示,MPV可独立预测非钙化斑块(HR=5.95)。该研究提示,MPV增加可以预测非钙化斑块破裂危险。


  急性缺血性脑卒中大部分是由于不稳定斑块破裂引起,炎症在颈动脉不稳定斑块破裂中发挥了重要的作用。Li等[4]采用对比增强超声造影(CEUS)研究颈动脉斑块内新生血管并评价斑块负荷,探讨颈动脉斑块新生血管与外周白细胞计数关系。该研究入选了60例颈动脉硬化患者,采用CEUS测定颈动脉斑块的性质。研究结果显示,与对照组相比,急性脑卒中患者白细胞计数的时间强度曲线、平均时间强度曲线、峰值、斜率和曲线下面积均显著增加。白细胞计数的时间强度曲线、平均时间强度曲线、峰值与淋巴细胞呈正比, 斜率和曲线下面积均与中性粒细胞呈正比。该研究提示,颈动脉斑块新生血管与外周血白细胞计数密切相关,CEUS测定可预测颈动脉不稳定斑块。


  Wang等[5]调查D二聚体在颈动脉斑块伴有糖尿病患者早期认知功能障碍中的作用。该研究入选了175例糖尿病具有轻度认知功能障碍(MCI)患者,研究发现,与对照组相比,MCI患者轻度D二聚体升高。在患有颈动脉不稳定斑块的糖尿病患者中,血浆D-二聚体浓度与Digit Span积分呈负相关(r = -0.471,P = 0.023),在颈动脉稳定斑块的糖尿病患者中,血浆D-二聚体浓度与SCW 试验C 呈负相关(r = -0.482,P<0.001)。多变量回顾分析显示,D二聚体可以独立预测糖尿病患MCI患者的颈动脉斑块发生。D二聚体与不稳定斑块特别与高危的颈动脉不稳定斑块MCI患者相关,与颈动脉斑块高水平相关。该研究提示D二聚体可以预测颈动脉斑块合并糖尿病和的MCI,特别是在颈动脉不稳定斑块的患者。


2 蛋白组成分检查

  在血液和斑块内炎症因子是动脉粥样硬化的关键因素。Carbone等[6]分析了血清骨桥蛋白(OPN)作为严重颈动脉粥样硬化患者预后不良的潜在预测因子的作用。该研究入选了无症状缺血性卒中185例或有症状缺血性卒中40例患者的颈动脉斑块和血清。研究结果发现有症状缺血性卒中患者血清OPN水平增加了2倍。在有症状和无症状患者中,OPN水平与斑块内中性粒细胞计数、巨噬细胞总数和基质金属蛋白酶9(MMP-9)的含量呈正相关。在无症状患者中,OPN水平与脂质和M1巨噬细胞亚群呈正相关。ROC曲线分析确定了血清OPN浓度为70ng/ml时是预测主要不良心血管事件的最佳临界值。与低OPN水平相比,高OPN水平的患者更有可能为易损斑块表型,以及降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和白细胞介素-6的水平。Kaplan–Meier 曲线证实OPN水平大于70ng/ml的患者在24个月的随访期间具有更多的主要不良心血管事件。在多因素分析中,OPN水平大于70ng/ml可预测主要不良心血管事件,独立于年龄、性别、有无症状。该研究提示,较高的循环OPN水平与斑块内易损参数密切相关,并可以预测重度颈动脉狭窄患者的主要不良心血管事件。


  在临床事件发生之前识别出患有高风险动脉粥样硬化斑块的患者仍然具有挑战。Langley等[7]对6例有症状与6例无症状患者的人颈动脉内膜剥离标本中的血管细胞外基质和相关分子进行蛋白质组学比较,以鉴定高风险动脉粥样硬化斑块的蛋白质特征。将蛋白质组学数据与121例颈动脉内膜切除术的基因表达谱相结合,并分析脂质超载的人血管平滑肌细胞的蛋白质分泌。最后,在这两个基于社区的研究中进行候选生物标志物的流行病学验证。使用蛋白质组学和其他两种方法中的至少一种鉴定有症状患者斑块的分子特征,包括MMP-9,壳多糖酶3样-1,S100钙结合蛋白A8(S100A8),S100A9,组织蛋白酶B,纤连蛋白和半乳凝素-3结合蛋白。结果显示,4个生物标志物特征(MMP-9,S100A8 / S100A9,组织蛋白酶D和半乳凝素-3结合蛋白)与颈动脉不稳定斑块相关。该研究提示,鉴定出来的4个生物标志物可以提高心血管疾病的风险预测和诊断。


  背景细胞外基质蛋白不仅能够影响斑块的稳定性,而且还能通过调整炎性反反应影响细胞内活动,其在动脉粥样硬化性疾病中非常重要。软骨寡聚基质蛋白(COMP)由平滑肌细胞表达并存在于健康人血管中。Hultman等[8]为了评估COMP与人类动脉粥样硬化斑块稳定性的相关性。利用免疫组织化学方法评估对211处颈动脉斑块进行评价COMP的表达情况,分析其与稳定或易损性动脉粥样硬化性斑块的相关性。结果与无症状动脉粥样硬化性斑块相比,症状性动脉粥样硬化性斑块患者COMP染色阳性的斑块内面积与症状具有显着相关性。COMP与斑块脂质、CD68细胞具有阳性相关性,与胶原、弹力蛋白和平滑肌细胞具有负相关。COMP与CD163、斑块内出血(血型糖蛋白染色)具有阳性相关性,CD163为血红蛋白、结合珠蛋白的清道夫受体,能够生成Mhem巨噬细胞。该研究结果表明,COMP与症状性颈动脉粥样硬化性症、CD163表达细胞及人类易损性动脉粥样硬化性斑块具有相关性。


3 免疫血检查

  Bengtsson等[9]通过免疫组织化学分析了患有脑血管症状患者和不伴有脑血管症状的颈动脉斑块的血小板反应蛋白1型重复(ADAMTS)-7的表达。研究结果显示,来自症状患者的斑块与无症状患者的斑块相比,ADAMTS-7的表达水平升高。高水平的ADAMTS-7与高水平的CD68染色和脂质含量相关,与低平滑肌细胞和胶原蛋白含量相关,这四项结合在一起是脆弱斑块表型的特征。高于中位数的ADAMTS-7水平与术后心血管事件的风险增加相关。该研究结果提示,ADAMTS-7与人类颈动脉病变中脆弱的斑块表型有关,ADAMTS-7在晚期人类颈动脉斑块中与易发斑块特征相关,导致症状表现上升,增加CV事件风险。 


4 生化检查

  胆红素是一种有效的抗氧化剂,与心血管疾病呈负相关。Amor等[10]评估了高风险人群中总胆红素(TB)与颈动脉和股动脉粥样硬化之间的关系。该研究入选了464例家族性血脂异常患者,其中322例家族性高胆固醇血症患者和142例家族性复合高脂血症患者。研究结果显示,增加的TB水平与颈动脉内膜中层厚度降低有关。TB与颈动脉斑块有关,TB每增加0.5mg,有斑块的患者增加78%以及斑块负荷(≥3处斑块)增加,对应的比值比分别为0.59和0.57。只有家族性混合型高脂血症组并且炎症相关标记较高的个体才能观察到TB与股动脉粥样斑块厚度呈负相关。该研究结果提示,在家族性和非家族性血脂异常患者中,TB与颈动脉斑块负担呈独立的负相关。这些发现支持使用TB作为动脉粥样硬化高危人群的生物标记物。


  Ceglarek等[11]探讨了颈动脉斑块内胆固醇含量与血液胆固醇水平相互关系,该研究入选了63例接受颈动脉内镜检查参试者,测定血液中游离、酯化、前体和植物胆固醇水平。结果发现颈动脉斑块中存在胆固醇、酯化、前体和植物固醇4种类型的胆固醇,临床测定血胆固醇浓度不可预测颈动脉斑块内胆固醇水平。植物固醇和而不是氧化的胆固醇与血和颈动脉斑块内胆固醇相关。血氧化胆固醇少于斑块,然而,颈动脉斑块内胆固醇和植物固醇比血液中酯化的少。以往发生过缺血事件和无症状的患者,除了羟固醇以外,可比较血液胆固醇水平。与无症状患者相比,有症状的患者颈动脉斑块内游离胆固醇、酯化、前体和植物固醇均增加。在校正了糖尿病、年龄和使用他汀以后,游离胆固醇、胆固醇前体和植物固醇仍有意义。该研究提示,血游离胆固醇、胆固醇前体和植物固醇绝对增加可以预测颈动脉狭窄患者发生缺血事件。


5 其他标志物

  C-反应蛋白(CRP)是一种炎症生物标志物,可预测心血管疾病的风险。Xu等[12]回顾性分析了8 229例中国老年人(65~99岁; 4 677例男性和3 552例女性),在基线时测量了高敏CRP(hs-CRP)浓度,并进一步分为3组:低风险(<1.0 mg/L)、中等风险(1.0~3.0 mg/L)和高风险( ≥3.0mg/L)。研究结果显示,与低风险组相比,颈动脉斑块(CAP)的校正比值比在中等风险组为1.66,在高风险组为1.72。调整潜在的混杂因素,在5年的随访中确定了512例CAP事件。hs-CRP每增加1 mg/L与出现CAP的风险比为1.1相关。在排除超重和肥胖、空腹血糖升高、LDL(低密度脂蛋白)胆固醇和白细胞升高的参与者后,敏感性分析与前瞻性分析结果相似。当排除血压升高的参与者时,这种关联失去了显著性,该研究结果提示,高hs-CRP浓度与中国老年人发生CAP的高风险相关。 


  Martinez等[13]为了采用血清标志物评价颈动脉斑块的稳定性,进而对高危患者进行危险分层。检索文献MEDLINE数据库发现,现已明确为冠心病的血标志物并不适合颈动脉斑块。其他一些标志物如炎症标志物、血脂、白介素、同型半胱氨酸、脂联素与颈动脉斑块稳定性相关。血浆标志物与影像学特征项结合可以判断颈动脉斑块是否稳定,哪些患者需要治疗。 另一项研究提示,DNA 甲基化机制和miRNA 调节可作为颈动脉斑块标志物。在致颈动脉硬化期间,DNA 甲基化和不同ncRNAs,例如:miR-93、miR-340、miR-433、miR-765和CHROME可见于内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞。基质金属蛋白酶1(MMP1) and MMP2 是颈动脉斑块炎前病变的表达[14]。


小结

  现有证据提示,在血常规检查中MPV增加可以预测非钙化斑块破裂危险;颈动脉斑块新生血管与外周血白细胞计数密切相关,CEUS测定可预测颈动脉不稳定斑块;D二聚体可以预测颈动脉斑块合并糖尿病和的MCI,特别是在颈动脉不稳定斑块的患者。较高的循环OPN水平与斑块内易损参数密切相关,并可以预测重度颈动脉狭窄患者的主要不良心血管事件。MMP-9,S100A8 / S100A9,组织蛋白酶D和半乳凝素-3结合蛋白与颈动脉不稳定斑块相关,COMP与症状性颈动脉粥样硬化性症、CD163表达细胞及人类易损性动脉粥样硬化性斑块具有相关性。ADAMTS-7与人类颈动脉病变中脆弱的斑块表型有关,ADAMTS-7在晚期人类颈动脉斑块中与易发斑块特征相关,导致症状表现上升,增加CV事件风险。在家族性和非家族性血脂异常患者中,TB与颈动脉斑块负担呈独立的负相关。这些发现支持使用TB作为动脉粥样硬化高危人群的生物标记物;血游离胆固醇、胆固醇前体和植物固醇绝对增加可以预测颈动脉狭窄患者发生缺血事件。高hs-CRP浓度与中国老年人发生CAP的高风险相关。


参考文献:略


    2020/7/11 18:41:46     访问数:0
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