替奈普酶治疗急性缺血性脑卒中

  替奈普酶(tenecteplase,TNK-tPA)是重组人组织型纤溶酶原激活物(human recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA)经生物工程改造后3个基因位点发生突变后形成的,TNK-tPA药效学改变[对纤维蛋白原(fibrinogen,Fb)特异性更高、纤溶酶原激活物抑制-1(plasminogenactivatorinhibitor-1,PAI-1)抵抗性更强,对Fb、纤溶酶原(plasminogen,PLG)和α2-抗纤溶酶(α2-antiplasmin,α2-AP)消耗更少]和药动学改变(清除更慢)导致其能更快的溶解血栓且安全性更高。对于缺血性脑卒中,TNK-tPA可以静脉推注快速给药,使用方便。已有的数据表明TNK-tPA和rt-PA同样安全并有更高的再通率,文中综述文献报道的TNK-tPA疗效与安全性、治疗急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)的最佳剂量等药物和临床研究,以提高临床医生对AIS溶栓治疗药物的认识。


1.组织型纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,t-PA)分子结构和药理学

  t-PA是通过诱导Fb在血栓中裂解从而溶解血块的丝氨酸蛋白酶,t-PA催化与Fb连接的PLG激活成纤溶酶(plasmin),成纤溶酶是一种可以裂解Fb的蛋白水解酶(图1)。游离的t-PA催化活性较低,但是与Fb结合后t-PA催化活性可以显著提高(超过100倍)。t-PA的活性由PAI-1进行负性调节。PAI-1通过在蛋白酶激活位点内进行共价结合,使t-PA不可逆性失活,从而防止其引起PLG的系统性激活。


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1.1 分子结构


  1.1.1 t-PA分子结构

  内源性t-PA是一条由527个氨基酸组成的双链糖基化蛋白,包括5个区域:1个纤连蛋白的手指区,1个上皮生长因子功能区,2个连续的三环结构区和1个丝氨酸蛋白酶区。纤连蛋白的手指形区和1个三环结构起着调节t-PA与Fb的特异性结合和刺激蛋白酶的活性作用。丝氨酸蛋白酶区域包括信号丝氨酸蛋白酶催化三联体(组氨酸天冬酰胺-丝氨酸),作用是切割PLG、激活纤溶酶,PAI-1的切割位点也在这个区域。另一个三环结构和生长因子区域与t-PA的肝脏清除率有关,而糖基化蛋白的碳水化合物侧链促进其从血浆中清除。

 

  1.1.2 阿替普酶(alteplase,rt-PA)分子结构

  是由产自人类黑色素瘤细胞的内源性t-PA中的cDNA所合成的。就像内源性人类t-PA一样,rt-PA是一个由527个氨基酸糖蛋白组成,包括纤连蛋白手指、人类上皮生长因子、2个连续的三环结构和一个丝氨酸蛋白酶区域[即蛋白结构域(protein domain)],见图2、表1。一旦启动溶栓,rt-PA与Fb在血栓中结合后激活Fb相关的PLG转变成有活性的纤溶酶,诱导局部纤溶。rt-PA可被PAI-1不可逆的灭活,然而与血栓原位Fb结合的活化纤溶酶和rt-PA受到保护,仍可以保持活性而不被抑制物灭活。因此,虽然rt-PA初始血浆半衰期很短,但血栓原位Fb可以延长其纤溶活性。


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  1.1.3 TNK-tPA分子结构

  是继rt-PA之后的第三代Fb分解药物,由中国仓鼠卵巢细胞系产生。

 

  TNK-tPA与rt-PA一样具有纤维连接蛋白的手指区、上皮生长因子功能区、2个连续的三环结构和1个丝氨酸蛋白酶区(图3)。TNK-tPA由t-PA蛋白重构后合成,共包括3个位点上的氨基酸替换(图4),是t-PA3个位点突变后的变体。理论上讲,TNK-tPA的3个位点上的氨基酸替换使其更具纤溶功效(表2):103位点的苏氨酸被天冬酰胺替代,增加了一个新的糖基化位点,在扩大分子的同时也延长了它的半衰期;117位点的谷氨酰胺被天冬酰胺替换后减少了一条高甘露糖型侧链,使其清除率降低、半衰期延长;296-299位点的氨基酸替换后提高了其对于PAI-1的抵抗能力和对于Fb的特异性。


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1.2 rt-PA药动学

  rt-PA初始血浆半衰期<5min,在末梢血管中的半衰期为1h,其清除率主要是由肝脏进行调节。TNK-tPA分布容量接近于血浆容量,也经肝脏代谢;血液循环中半衰期接近24min,末梢血管中半衰期可长达2h;与rt-PA比较,TNK-tPA有更长的半衰期和更慢的血浆清除率 (表3、图5)。


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  所以,TNK-tPA不需要超过1h的持续给药,单次仅需几秒钟快速静脉推注给药即可。急性心肌梗死患者TNK-tPA静脉注射后显示其血浆清除呈双相性,起初半衰期为20-24min,终末半衰期为90-130min,平均血浆清除率为99-119mL·min-1。体重和年龄明显影响其血浆清除和分布率,体重每增加10kg,血浆清除率增加9.6mL·min-1,由此可解释TNK-tPA体重调整剂量的给药法可获得最佳的再灌注疗效。

 

1.3 rt-PA药理作用特点

  TNK-tPA与rt-PA作用机制相同,但TNK-tPA对纤维蛋白的特异性和对PAI-1的抵抗性增加,TNK-tPA对纤维蛋白的选择性较rt-PA高14倍,对PAI-1的抵抗能力较rt-PA高80倍(表4),加之TNK-tPA具有较长半衰期的特点,为其与更多的血凝块接触创造了条件,TNK-tPA对于富含纤维蛋白的血栓具有更强大的亲和力和效力。TNK-tPA的纤溶目标是固定于血栓的纤维蛋白,而非循环血液中的纤维蛋白。在血栓纤维蛋白存在的情况下,TNK-tPA提高了PLG向纤溶酶转化的比例,从而引起血栓的分解。TNK-tPA对于Fb、PLG和α2-AP消耗较少,引起系统性纤溶作用弱,因此出血风险也较低。有研究发现rt-PA可导致溶栓后24h Fb显著降低、凝血酶原时间延长、PAI-1活性增加、PLG减少,但TNK-tPA无上述不良反应,而基于反映血栓溶解的生物学标记物,两者溶栓后的结果相似。


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1.4 t-PA用法及用量

  在TNK-tPA的相关临床研究中,ASSENT-2研究主要观察TNK-tPA对于急性心肌梗死患者的安全性。该项研究结果证实,TNK-tPA 0.5mg·kg-1与rt-PA比较,死亡率和颅内出血率均相似,但是非颅内的出血并发症发生率较低。因此,目前TNK-tPA被美国食品药品管理局(Foodand Drug Administration,FDA)批准可以用于急性心肌梗死患者的治疗,治疗剂量根据公斤体重进行计算(0.5mg·kg-1),最大剂量为50mg·kg-1,用法为5-10s单次静脉推注。


2.TNK-tPA治疗AIS的效果和安全性


2.1 动物实验
  既往动物实验研究已经证实TNK-tPA诱发的纤溶过程,是一个由生物工程技术诱发的纤溶,因此TNK-tPA较rt-PA有更强的溶解血凝块的效力,可以使闭塞血管更快再通和持久。之后,在兔AIS模型的研究中发现,同等剂量情况下,TNK-tPA治疗后的梗死出血转化率较rt-PA低。

 

2.2 临床试验


  2.2.1 已完成的临床研究

  见表5。由Haley等主持的TNK-tPA对AIS治疗的安全性研究是一项剂量逐步递增的开放性研究,共有88例患者分别接受了TNK-tPA 0.1、0.2、0.4和0.5mg·kg-14种剂量的静脉治疗。当2例患者在治疗36h内出现颅内症状性出血(symptomatic intracerebral hemorrhage,sICH)后,该项研究被终止。这2例患者来自13例接受TNK-tPA0.5mg·kg-1治疗患者群中;其余3个剂量组(0.1、0.2和0.4mg·kg-1)的患者中,36h内未出现治疗后发生sICH。然而,非症状性颅内出血(asymptomatic intracerebral hemorrhage,aICH)在其他3个剂量组中发生率均有不同程度的增加:分别为8%(TNK-tPA0.1mg·kg-1)、32%(TNK-tPA0.2mg·kg-1)和28%(TNK-tPA0.4mg·kg-1)。该研究的3个月改良Rankin评分(Modified RankinScale,mRS)结果与既往用rt-PA治疗的对照组结果相似。在此基础上,更多研究用来寻找适合AIS患者治疗的TNK-tPA剂量。


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  2.2.2 第二阶段BII/III研究

  之后,Haley等又开展了比较TNK-tPA与rt-PA治疗AIS患者的第二阶段IIB/III研究。该多中心随机双盲研究试图寻找到TNK-tPA的理想治疗剂量,然后将理想剂量用于下一步观察其功效的Ⅲ研究。研究中,采用相关预后评分和主要神经功能改善(Major Neurologic Improvement,MNI)量表(两项评估量表主要用于评价神经功能改善程度和sICH风险)用于不同剂量TNK-tPA组的疗效评估。研究计划在中期分析前每组入选100例AIS患者,然而2006至2008年仅入组112例,患者随机分配在TNK-tPA 0.1mg·kg-1(31例)、0.25mg·kg-1(31例)、0.4mg·kg-1(19例)和rt-PA 0.9mg·kg-1(31例)组。研究设计的主要终点事件为良好的神经功能预后(指mRS评分在0-1)。结果:TNK-tPA 0.25mg·kg-1组3个月的预后良好病例数最多,但4组良好预后病例数分别为:TNK-tPA 0.1mg·kg-1组14/31例(45.2%,95%CI:27.3-64.0)、0.25mg·kg-1组15/31例(48.4%,95%CI:30.2-66.9)、0.4mg·kg-1组7/19例(36.8%,95%CI:16.3-61.6)、rt-PA 0.9mg·kg-1组13/31例(41.9%,95%CI:24.6-60.9),组间比较差异无显著性。sICH预后良好病例数分别为:TNK-tPA 0.1mg·kg-1组0/31例(0,95%CI:0-11.2)、0.25mg·kg-1组2/31例(6.4%,95%CI:0.8-21.4)、0.4mg·kg-1组3/19例(15.8%,95%CI:3.4-39.6)、0.9mg·kg-1组1/31例(3.2%,95%CI:0.1-16.7),组间比较差异无显著性。aICH预后良好病例数分别为:TNK-tPA0.1mg·kg-1组3/31例(9.7%,95%CI:2-25.8)、0.25mg·kg-1组2/31例(6.4%,95%CI:0.8-21.4)、0.4mg·kg-1组2/19例(10.5%,95%CI:1.3-33.1)、rt-PA 0.9mg·kg-1组4/31例(12.9%,95%CI:3.6-29.8)。中期分析还发现TNK-tPA 0.4mg·kg-1组MNI评分与其他TNK-tPA剂量组相比较低[TNK-tPA0.1mg·kg-17分(22.6%,95%CI:9.6-41.1)、0.25mg·kg-111分(35.5%,95%CI:19.2-54.6)和0.4mg·kg-1组4分(21.1%,95%CI:6.1-45.6)],提示患者预后较差。因此也无法确定TNK-tPA0.1mg·kg-1和0.25mg·kg-1哪个剂量更为合理,3个月时对患者的功能评估亦未发现TNK-tPA与rt-PA组之间的明显差异。由于入组患者不足,该研究早期即被终止,未进行第III阶段检测。

 

2.3 TNK-tPA临床研究

  TNK-tPA临床研究中,多项研究(表5)对TNK-tPA的疗效、安全性以及与rt-PA比较做了详尽观察。

 

  2.3.1 TNK-tPA与rt-PA的临床比较研究

  Parsons等(2009)发表了TNK-tPA 0.1mg·kg-1与rt-PA治疗缺血性脑卒中的对照研究,在这项非随机化研究中,不同溶栓药物选择是根据患者自脑卒中发生至起始溶栓治疗的时间窗而定,发病<3h的患者选用rt-PA,3-6h的患者选用TNK-tPA。TNK-tPA入组标准包括灌注损伤面积超过梗死核心20%和可见的动脉闭塞;而rt-PA组无上述入组要求。共计50例患者入组:TNK-tPA治疗组15例,rt-PA治疗组35例。溶栓治疗24h后,TNK-tPA组CTA或MRA显示血管再通和再灌注率相对较高(再灌注率:74%对比44%,P=0.01;再通率:TNK-tPA10/15例对比rt-PA7/29例,P=0.01)。rt-PA组有4例出现脑实质血肿,TNK-tPA组未发生脑实质血肿。校正潜在混淆因子后,多变量分析发现TNK-tPA治疗和成功再通与早期MNI评分显著相关,提示与rt-PA比较,TNK-tPA的溶栓效果更好。

 

  继上述研究之后,Parsons等(2012)又开展了纳入75例AIS患者的TNK-tPA(0.1和0.25mg·kg-1)与rt-PA治疗的随机对照研究每组25例。入组标准包括①大脑前动脉、中动脉或后动脉闭塞;②灌注损伤面积超过梗死核心20%;③就诊时NIHSS评分>4分(脑卒中发病<6h)。研究发现,与rt-PA组比较,TNK-tPA组(0.1mg·kg-1和0.25mg·kg-1合为一组)溶栓24h有更高的再灌注率(79%对比55%,P=0.004)、NIHSS评分临床改善评分(8分对比3分,P<0.01)和3个月良好预后(54%对比40%,P=0.02)。研究结果还提示TNK-tPA剂量0.25mg·kg-1较0.1mg·kg-1更有效,且TNK-tPA组和rt-PA组的sICH发生率差异无显著性。这是一项证实TNK-tPA临床疗效优于rt-PA的随机对照研究。然而,该研究入组标准是建立在灌注成像的基础上,并且排除了轻度脑卒中患者,导致该研究结果的外部效度存在一定的局限性。

 

  2.3.2 TNK-tPA的第二阶段研究

  第二阶段研究主要是对TNK-tPA的有效性和安全性。包括由Huang等 (2015)领衔的rt-PA-TNK-tPA脑卒中溶栓评估研究(Alteplase-Tenecteplase Trial Evaluation for Stroke Thrombolysis,ATTEST)和Coutts等(2015)牵头的TNK-tPA对于轻度缺血性脑卒中伴明确血管闭塞患者溶栓疗效评估的研究(TNK-Tissue-Type Plasminogen Activator Evaluation for MinorIschemic Strokewith Proven Occlusion,TEMPO-1)。

 

  2.3.2.1 ATTEST研究

  是一项随机开放盲终点的研究,目的在于评估TNK-tPA的安全性和有效性,研究纳入的脑卒中人群也更加广泛,不再受限于既往TNK-tPA在缺血性脑卒中研究中所设立的神经影像学标准。研究入组了发病<4.5h且伴有明确神经功能缺损的缺血性幕上梗死患者。主要终点事件是溶栓后24-48h已挽救半暗带的百分比。与之前设定的功效分析相符,104例患者以1∶1的比例随机分配接受TNK-tPA 0.25mg·kg-1或rt-PA 0.9mg·kg-1组,最后71例患者获得了主要终点事件的数据(TNK-tPA组35例和rt-PA组36例)。该研究结果是中性的,提示挽救半暗带的百分比在TNK-tPA和rt-PA组之间无明显差异;次要终点事件(包括24h临床改善程度和3个月的功能预后)在两组间结果相仿。接受TNK-tPA与rt-PA治疗比较,未增加sICH和其他严重不良事件的发生风险。提示应进行更大规模的研究,以证实TNK-tPA和rt-PA治疗临床预后可能存在的差异。

 

  2.3.2.2 TEMPO-1研究

  是TNK-tPA治疗AIS第二阶段研究。研究设计为一个前瞻性非对照的剂量递增试验。选取就诊时脑卒中症状出现<12h的轻度脑卒中或短暂性脑缺血(transient ischemic attack,TIA)且合并动脉闭塞的患者入组。主要终点事件是严重不良事件发生率,次要终点事件是4-8h的完全再通和3个月的良好临床预后。共有50例患者入组:TNK-tPA 0.1mg·kg-1组25例、TNK-tPA 0.25mg·kg-1组25例。研究发现TNK-tPA 0.1mg·kg-1组无严重不良事件发生,TNK-tPA 0.25mg·kg-1组中1例患者发生了sICH;TNK-tPA 0.1mg·kg-1组再通率为39%,TNK-tPA0.25mg·kg-1组再通率为52%,但两组间差异是否有统计学意义尚不明确。该研究指出,对于伴有动脉闭塞的轻型脑卒中患者,TNK-tPA治疗是安全和有效的。与ATTEST研究相仿,研究者也提出需要更大规模的随机对照研究证实TNK-tPA的疗效。

 

  2.3.3 TNK-tPA第三阶段研究


  2.3.3.1 挪威TNK-tPA脑卒中研究(The Norwegian Tenecteplase Stroke Trialv,NO R-TEST)

  NO R-TEST是一项随机对照试验,是由Logallo等 (2017)发表的研究结果,入选发病<4.5h患者接受溶栓治疗。在挪威13个分中心共计1100例患者入组,患者被随机分配为TNK-tPA 0.4mg·kg-1组和rt-PA 0.9mg·kg-1组(最大治疗剂量分别是40mg·kg-1或90mg·kg-1)。溶栓24h后进行NIHSS评分,3个月进行mRS评分和3个月内的死亡率评估,两组间评估结果差异无显著性。包括作为主要终点事件的3个月时mRS评分0-1(64%对比63%,O R=1.08,95%CI:0.84-1.38)和次要终点事件sICH(3%对比2%,O R=1.16,95%CI:0.52-2.68)。该研究发现,中重度脑卒中患者中,TNK-tPA和rt-PA治疗所致的sICH发生率相似,但接受TNK-tPA治疗的严重脑卒中患者的90d死亡率较高。研究还发现,发病3-4.5h轻型脑卒中患者,TNK-tPA与rt-PA的功效相同。研究的局限之处为该研究中75%患者基线NIHSS评分在0-7,NIHSS评分中位数为4。由于患者的症状较轻,无法反映NIHSS评分在8-14(占研究人群的16%)或>15患者(占研究人群的9%)的疗效,所以也无法反映TNK-tPA的整体溶栓效果。除了脑卒中严重程度较轻外,溶栓治疗窗时间的中位数为114min以及溶栓患者中有17.3%为疑似脑卒中,这些因素降低了该研究结果对于评估高风险患者使用TNK-tPA的安全性和有效性的价值。另外,rt-PA组中中重度脑卒中患者更多,虽然两组间比较差异无统计学意义(23%对比27%,P=0.06),但rt-PA组心源性脑卒中患者更多,这些因素均可使rt-PA组患者出现干预后更差的状况。

 

  2.3.3.2 EXTEND-IA TNK-tPA研究

  Campbell等 (2018)在EXTEND-IATNK-tPA研究中,比较了动脉取栓前TNK-tPA和rt-PA的使用疗效。在伴有大血管闭塞的AIS患者中比较取栓前使用TNK-tPA0.25mg·kg-1或rt-PA0.9mg·kg-1的有效性价值。于溶栓开始后约55min(中间值)进行首次血管造影,主要终点为血管造影中有效再灌注>50%缺血区域。因为未发现TNK-tPA对动脉取栓有太大的临床价值,所以该研究把上述结果作为研究的主要终点。该研究原本是一项TNK-tPA的非劣效研究,就是在明确TNK-tPA的费用和方便性的同时证明其同样有效。最后分析结果时发现,首次血管造影中TNK-tPA有更好的再灌注率(rt-PA组22%对比10%,P=0.023,图6)。在90d的mRS量表有序分析中也发现了TNK-tPA的优势(O R=1.7,95%CI:1.0-2.8,P=0.037,图7)。


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  2.3.3.3 Meta分析对于TNK-tPA和rt-PA的比较

  研究,Meta分析虽然尚未发现两者之间差异有显著统计学意义,但提示TNK-tPA 0.1mg·kg-1和0.25mg·kg-1具有潜在的更大功效且不增加sICH风险,但TNK-tPA 0.4mg·kg-1可能增加sICH风险。另一项Mete分析发现与rt-PA比较,TNK-tPA可以更好的改善主要神经功能预后,而且TNK-tPA剂量0.25mg·kg-1较0.1mg·kg-1有更好的临床疗效。

 

2.4 目前尚在进行中的临床研究(表6)


  2.4.1 ATTEST-2研究

  是一项主要针对致残性脑卒中的研究,根据目前已有的证据假设TNK-tPA的安全性和有效性优于rt-PA,但目前仍无法提供结论性的优于或非劣于的证据。貌似研究中需要更有效的影像学证据支持,比如大血管闭塞或已挽救组织体积等。


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  然而,如果TNK-tPA被证实在经普通简单影像检查筛选出的常规适合溶栓人群(发病时间<4.5h、有残疾、符合指南标准的入排选条件)中有效,该研究可能获得比较重要的结果。此类研究与运用特殊影像检查进行筛选入组病例的研究相比较,需要更大的样本量。

 

  2.4.2 大血管闭塞动脉取栓前不同剂量TNK-tPA的观察[EXTEND-IATNK-tPAⅡ(NCT03340493)]研究 

  该研究是对大血管闭塞患者(颈内动脉、大脑中动脉或基底动脉)动脉取栓前使用不同剂量TNK-tPA(0.25mg·kg-1与0.4mg·kg-1)的比较。入组标准比较宽泛,年龄、临床严重程度或缺血核心限制,脑卒中前既往残疾(mRS评分为3)也可以入组。主要终点事件是实质性再灌注(>50%缺血区域,也是就DSA灌注评分2b/3)或者是溶栓后首次血管造影评估没有可取的栓子。由于血栓体积较大,大血管闭塞的患者可能用较大剂量的TNK-tPA获益更大。

 

  2.4.3 醒后缺血性脑卒中研究(Tenecteplase in Wake-up Ischemic Stroke Trial,TWIST)

  是一项对“醒后脑卒中”的TNK-tPA与非溶栓治疗的对照研究。研究表明,平均每5例脑卒中患者中有1例是在睡眠中发生的,但是那些睡醒后才发现脑卒中症状的“醒后脑卒中”患者,由于发病时间不明,目前被排除在溶栓治疗之外。有研究发现睡眠时脑卒中常发生于临近苏醒的时候,并且这些患者与发病时间<4.5h的脑卒中患者有很多相似的临床和影像学表现。TNK-tPA可以静脉推注给药、起效迅速,使其成为“醒后脑卒中”患者的最佳治疗选择。因此,TNK-tPA在TWIST研究的目标是随机化500例“醒后脑卒中”患者,分为TNK-tPA 0.25mg·kg-1组或非溶栓的标准治疗组(NCT03181360)。虽然影像学标准不是入组条件,但是在入组前患者经CT血管成像(CTA)检查,CT灌注成像也是该研究的亚研究的一部分。

 

  2.4.4 TEMPO-2研究

  是对伴有颅内动脉闭塞轻型脑卒中患者的TNK-tPA与非溶栓治疗的对照研究。对轻型脑卒中,治疗的安全性和有效性之间的平衡显得更为重要。从药理学角度来看,TNK-tPA可能优于其他药物。TEMPO-2研究入选了1274例伴有颅内动脉闭塞的轻型脑卒中患者,随机分为TNK-tPA0.25 mg·kg-1组或非溶栓的标准治疗组(NCT02398656)。入组患者即时症状必须是被评估为非残疾(NIHSS0-5)的,患者必须在发病12h和CT/CTA检查后90min内进行治疗,发病前mRS评分为0-2分患者可以入组。主要终点事件是应答分析:发病前mRS 0-1分患者,良好预后90d时0-1分;发病前mRS 2分患者,良好预后90d时为2分。


3.总结

  TNK-tPA的药效学和药动学改变致其具有更快溶解血栓和更高的安全性。目前研究表明,TNK-tPA适用于所有类型的AIS,在没有增加sICH的前提下可以改善脑缺血后的再灌注,对于中重度AIS患者更为有效。TNK-tPA可以静脉推注快速给药、方便临床使用。已有的研究数据表明,TNK-tPA和rt-PA一样安全,并有更高的血管再通率,目前正在进行的研究将进一步证实TNK-tPA的疗效与安全性,寻找治疗AIS的最佳剂量。溶栓治疗仍将是治疗AIS的关键部分,所以一个更好的溶栓药物将对AIS治疗具有深远的影响。


  来源:中国临床神经科学  2019年12月第27卷第6期


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