以胎儿水肿为特征的新生儿遗传性球形红细胞增多症一例

作者:张懿敏[1] 张晓蕊[1] 邵树铭[1] 刘捷[1] 曾超美[1] 韩烨[1] 
单位:北京大学人民医院[1]

  患儿 男,出生57 min,因"呻吟、三凹征47 min"由T-piece组合器正压通气下于2017年9月入住北京大学人民医院新生儿重症监护病房。患儿为其母第2胎第1产,出生胎龄33+6周,剖宫产出生,出生体重2 640 g,1 min Apgar评分9分(肤色-1分),5 min Apgar评分10分。患儿母亲37岁,血型A型,Rh阳性,产前无创基因检测示低风险,孕23周超声示胎儿右侧少量胸腔积液,后1~2次/周动态监测超声提示胸腔积液量逐渐增加,孕29+5周超声发现胎儿水肿、胸腔腹腔积液,第1胎因个人因素人工流产。父亲35岁,体健。父母均祖籍北京,否认家族遗传病病史及家族病史。


  入院体格检查:体温36.5 ℃,脉搏140次/min,呼吸40次/min,血压54/39 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),体重2 640 g,身长46 cm,头围34 cm,精神反应弱,早产儿貌,呼吸规则,呻吟,双侧胸廓略饱满,吸气性三凹征,双肺呼吸音稍粗,未闻及干湿啰音,肝脾肿大,肝肋下3.5 cm、剑突下3 cm、质韧、边缘光滑,脾肋下2 cm、质软、边缘光滑,心脏及神经系统无异常。


  实验室检查(括号内为参考值):1小时龄检查血气分析示pH 6.90(7.22~7.41),二氧化碳分压123.3 mmHg(32.9~48.3 mmHg),氧分压85.8 mmHg(45.8~70.2 mmHg),存在呼吸性酸中毒;血常规白细胞、血小板正常,血红蛋白145 g/L(145~220 g/L),红细胞压积0.43(0.45~0.60),平均红细胞体积98.6 fl(82.0~100.0 fl),平均红细胞血红蛋白含量33.3 pg(27.0~34.0 pg),平均血红蛋白浓度(mean corpuscular hemoglobin concentration,MCHC)337 g/L(316~354 g/L),网织红细胞比例0.115(0.040~0.060);生化示总胆红素94.0 μmol/L(23.7~44.9 μmol/L),间接胆红素为主;血型O型,Rh阳性;Coombs′试验阴性;血涂片可见少量有核红细胞,未见破碎红细胞;TORCH(包括巨细胞病毒、疱疹病毒、风疹病毒及弓形体感染等)均阴性;细小病毒B19抗体阴性;Epstein-Barr病毒(Epstein-Barr virus,EBV)抗体阴性;超声检查提示双侧胸腔积液。


  治疗及转归:患儿入院后即刻行胸腔穿刺,抽出胸水10 ml、淡黄色透明,胸水常规、生化提示为漏出液性质;胸水细菌涂片及培养为阴性;同时予胸腔穿刺闭式引流及持续呼气末正压通气。12小时龄复查血红蛋白为120 g/L;总胆红素138.5 μmol/L(参考值42.7~119.7 μmol/L);即刻开始予强光疗,同时因患儿存在贫血,并需辅助通气治疗,给予红细胞输注1次;24小时龄复查总胆红素176.5 μmol/L(参考值51.3~124.8 μmol/L),血红蛋白136 g/L,继续间断强光疗;48小时龄复查总胆红素332.2 μmol/L(参考值111.1 ~222.3 μmol/L),予多面强光疗、白蛋白输注;60小时龄复查总胆红素386.5 μmol/L(参考值145.3~273.6 μmol/L),血红蛋白113 g/L,准备换血术,62小时龄行新生儿换血术1次,开始换血时送检总胆红素为430.9 μmol/L(参考值205.2~290.7 μmol/L),换血后总胆红素逐渐降至201.5~285.9 μmol/L,监测网织红细胞降至0.026;动态监测血红蛋白逐渐减低,5日龄复查血红蛋白86 g/L,再次予红细胞输注1次;7日龄完善甲状腺功能正常;完善头颅磁共振成像检查,可见双侧苍白球左侧丘脑T1加权成像对称性稍高信号,正常新生儿颅脑发育表现。


  因高度怀疑存在非免疫性溶血性贫血,12小时龄行红细胞脆性试验、血红蛋白电泳及红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性测定检查,均阴性,与临床表现不符,因无检验手段未完成伊红-5-马来酰亚胺结合试验,征得家属同意后送检全家系全外显子基因测序协助诊断。测序结果示:患儿SPTB基因存在1个移码变异,为c.5165_c.5166delTT(图1),确诊为遗传性球形细胞增多症(hereditary spherocytosis, HS)。该基因24号外显子第5165和5166位置上缺失2个碱基T,导致其编码的蛋白质由1722位的苯丙氨酸变为终止。基于在线人类孟德尔遗传数据库(online Mendelian inherilance in man,OMIM)、人类基因突变数据库(Human Gene Mutation Database,HGMD)、Clinvar数据库尚无疾病相关性文献报道,在正常人数据库(DYDF,dbSNP,千人基因组,千人南方,千人北方,ExAC)中未见收录,因患儿父母表型正常且未检测到SPTB基因变异,故为先证者新发杂合变异,符合常染色体显性遗传疾病发病规律,其父母再生育时发生HS的风险较小。


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图1 患儿及其父母SPTB基因测序图 患儿为c.5165_c.5166delTT,而患儿父母均为c.5165_c.5166野生型


       患儿14日龄监测血红蛋白(95 g/L)、血胆红素(137.3 μmol/L)水平稳定,准予出院。出院后定期监测血红蛋白变化情况,42日龄血红蛋白64 g/L,网织红细胞比例0.097,总胆红素66.5 μmol/L;再次入院行红细胞输注1次。患儿血红蛋白在<6月龄为75~85 g/L,6~24月龄85~105 g/L,未再输血治疗。随访至24月龄,患儿生长发育和大运动发育及语言行为与同龄儿童相仿,6月龄行Gesell发育诊断量表未发现发育落后。24月龄电话随访,患儿体重13.5 kg,身高88 cm,可双足并跳,自行搭积木,说短句,回答简单问题。


讨论

  胎儿水肿主要表现为胎儿细胞外液体过量集聚,其超声表现为2处及以上的体腔异常积液,可致胎儿及新生儿期死亡。胎儿水肿分为免疫性水肿及非免疫性水肿(nonimmune hydrops fetalis,NIHF),其中NIHF占所有胎儿水肿的90%以上,其病因复杂且预后较差,发生率为(1~3)/(1 700~3 000)[1]。导致胎儿水肿的主要病因之一为贫血,发病率为10%~27%,目前对于导致胎儿水肿的贫血原因,报道较多的主要为重型α地中海贫血、细小病毒感染、胎母输血等[2],而由于HS引起贫血而致胎儿水肿则仅有少量报道,其中Hannah等[3]及Chonat等[4]报道了因SPTA1基因变异所致HS引起的2例胎儿水肿,Gallagher等[5]报道了因β血影蛋白改变所致HS引起的1例胎儿水肿。HS是红细胞膜缺陷所致溶血性贫血最常见的原因,主要为常染色体显性遗传,少数为常染色体隐性遗传,有10%~20%的患儿为散发病例,由基因变异所致。已明确的编码红细胞膜或细胞骨架蛋白的基因有SPTA1基因和SPTB基因编码血影蛋白,ANK1基因编码红细胞锚蛋白,SLC4A1基因编码带3蛋白,EPB42基因编码带4.2蛋白。SPTB基因编码的β血影蛋白在红细胞膜的稳定性中起着重要的作用,美国和欧洲国家HS患者中约有25%由SPTB基因的杂合变异所致。根据美国医学遗传学与基因组学学会指南,本例患儿基因变异性质属于极强致病性证据(PVS1)+强致病证据(PS2)+中等致病性证据(PM2),为"致病"变异中的组合a,故变异性质确定为致病。既往研究显示[6,7],新生儿期起病的HS最主要的表现是黄疸,本例生后存在极重度高胆红素血症,应用强光疗及换血治疗后方纠正,故对于怀疑HS的新生儿应更严密监测胆红素水平,及时合理治疗。HS患儿新生儿期往往贫血不显著,无明显脾肿大,与本例相符。HS患儿出生时血红蛋白可在正常范围内,部分出生后1周仍可保持正常水平,但随着溶血的发生及因新生儿红细胞生成相对较少等因素,患儿可逐渐出现贫血甚至发展为重度贫血,多数患儿在1岁内需依赖红细胞输注治疗,1岁后则不再依赖。在非免疫性溶血性贫血新生儿考虑HS诊断时,外周血涂片寻找球形红细胞、伊红-5-马来酰亚胺结合试验及红细胞渗透脆性试验均有助于诊断,也有研究认为新生儿血常规中MCHC>360 g/L是诊断HS的可靠指标。本例患儿无相关家族史,入院初期实验室检查中外周血涂片未发现球形红细胞,红细胞渗透脆性试验阴性,均不支持HS诊断。但在宫内发现有胎儿水肿,患儿生后有贫血及重度高胆红素血症表现,查体肝脾肿大,监测网织红细胞比例明显增高,血红蛋白逐渐降低,均为髓外造血的依据,最终经基因检测发现SPTB基因移码变异,方得以诊断。考虑可能与约1/3的HS新生儿没有明显的球形红细胞、渗透脆性试验敏感性及特异性相对较低等因素有关,同时不除外本患儿为新发基因变异相关HS特异性表现。因此在临床工作中,当发现家族史为阴性的严重非免疫性溶血性贫血,即使常见实验室评估项目未见阳性发现,亦不能忽略HS等新生儿非免疫性溶血性疾病可能,必要时应考虑行基因测序协助诊断[7]。


  参考文献(略)


  来源:中华儿科杂志2020,58(5):418-420


    2020/6/4 11:26:29     访问数:82
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