β受体阻滞剂对心血管保护作用的临床研究最新进展

作者:郑刚[1] 
单位:天津瑞京医院[1]

  β受体阻滞剂可以抑制肾上腺素能通路介导的心肌细胞凋亡,抑制血小板聚集,改善血流动力学以减少斑块的切应力,防治斑块破裂,从而减少急性心肌梗死(AMI)或再梗死的发生。β受体阻滞剂抑制心脏β受体表现为负性变时、负性变力、负性传导作用,心脏外作用可通过降低交感神经张力使血压下降,最终结果为减少心肌耗氧、缩小梗死面积、预防室上性及室性心律失常、降低心源性猝死发生率。由于β受体阻滞剂具有上述的心血管保护作用,因此,β受体阻滞剂已经作为治疗心力衰竭的基石。除了心力衰竭治疗以外,β受体阻滞剂还广泛应用于高血压、心绞痛、围术期心脏保护、围术期房颤(AF)预防及心律失常等,但近年来,国内外指南对β受体阻滞剂临床应用推荐不一,存在较大争议。本文将汇总近年β受体阻滞剂对心血管保护作用的最新临床证据,重新探讨β受体阻滞剂在心血管疾病预防和治疗中的地位。


1  AMI

  AMI患者β受体阻滞剂的直接益处多来自再灌注时期之前的研究证据。再灌注治疗和其他治疗方法广泛使用之前,大多数研究显示心肌梗死后使用β受体阻滞剂有益,那么在现代管理背景下是否仍然能观察到β受体阻滞剂获益呢?再灌注治疗时代,β受体阻滞剂的获益应进行再评估。


  Hall等[1]对心肌缺血国家审计项目的英国和威尔士注册数据进行了研究,入选了179 810例未合并心力衰竭或左室收缩功能障碍的AMI住院存活患者。在2013年的最后一次随访中,研究者使用生存-时间逆处理概率加权倾向评分和工具变量分析评估了β受体阻滞剂和1年死亡率之间的关系。研究结果显示,在91 895例ST段抬高心肌梗死(STEMI)和87 915例非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者中,各有88 542(96.4%)例和81 933(93.2%)例患者服用β受体阻滞剂;共记录9 373例死亡,1年时β受体阻滞剂组未校正死亡率低于未用药组(4.9% 比11.2%);经过权衡和校正之后,两组患者死亡率没有显著差异;STEMI患者和NSTEMI患者中的结果相似。该研究提示,推荐所有AMI患者应用β受体阻滞剂的建议并不合理。因为该研究发现95%受试者应用β受体阻滞剂后没有显著的生存获益。


  SWEDEHEART注册研究入选了16 909例STEMI接受双抗血小板和冠状动脉介入治疗(PCI)的患者,其中2 876例(17.0%)患者接受静脉β受体阻滞剂治疗。结果显示,在校正了其他混杂因素后,接受静脉β受体阻滞剂治疗可使30 d全因死亡的危险增加44%(HR=1.44),由死亡、心源性休克和出院时左室射血分数(LVEF)<40% 组成的复合院内事件危险增加53%(HR=1.53)和出院时LVEF<40%危险增加70%(HR=1.70)。该研究提示,接受双抗血小板和PCI治疗的STEMI患者,接受静脉β受体阻滞剂治疗无益可能有害[2]。


  一项荟萃分析探讨了STEMI患者在接受PCI前静脉接受β受体阻滞剂治疗对急性期的影响。该研究入选了4项随机对照试验(RCT)研究总计1 149例STEMI症状发生<6 或12 h患者,心功能Killip分级为1和2级。研究结果显示,在心肌梗死发生后的0~2周 [权重平均差(WMD) = 1.9%]、4~6周 (WMD= 1.4)和24周 (WMD= 2.6),静脉使用β受体阻滞剂可以显著改善STEMI患者LVEF;此外,静脉使用β受体阻滞剂可使心律失常危险降低55%(RR=0.65),任何心律失常发生降低33%(RR=0.67)和心源性休克的危险降低23%(RR=0.77)。该研究的结果与SWEDEHEART注册研究结果相反,静脉使用β受体阻滞剂治疗可改善心功能Killip分级为1和2级接受PCI治疗STEMI患者的短期预后[3]。


  METOCARD-CNIC研究是采用心脏核磁共振成像(CMR)评价早期静脉使用β受体阻滞剂治疗对STEMI患者左心室张力的影响。该研究入选197例急性前壁STEMI患者,其中100例患者在接受PCI治疗前给予静脉β受体阻滞剂治疗,97例为对照组。在心肌梗死发生后的1周和6个月,采用CMR测定左心室球形圆周张力(GCS)和球形纵向张力(GLS)。研究结果显示,在心肌梗死发生1周,与对照组相比,早期静脉使用β受体阻滞剂显著改善左心室张力(GCS -13.9 ± 3.8% 比-12.6 ± 3.9%,P=0.013; GLS -11.9 ± 2.8%比-10.9 ± 3.2%, P= 0.032)。两组在随访中,左室张力获得了明显的改善(平均6个月和1周β受体阻滞剂组张力: GCS -2.9%,GLS: -2.9%,两者P< 0.001;对照组: GCS -3.4%,GLS -3.4%,两者P<0.001)。将GCS和GLS分成四分位,在心肌梗死发生1周和6个月时,与对照组相比静脉使用β受体阻滞剂发生左室收缩功能恶化少。 该研究提示,急性前壁STEMI患者早期静脉使用β受体阻滞剂可以预防左室壁张力的降低预防心力衰竭的发生[4]。


  Hoedemaker等[5]进行了一项荟萃分析,评价了STEMI患者在接受PCI治疗前静脉使用β受体阻滞剂治疗有效性和安全性。该研究入选4项RCT总计1 150例STEMI患者。研究结果显示,静脉使用β受体阻滞剂治疗组和对照组1年死亡和心肌梗死发生率分别为4.2%和4.4%(HR=0.96,P=0.90)。两组心肌梗死面积无显著性差异;与对照组相比,1个月两组LVEF相似,但6个月时静脉使用β受体阻滞剂治疗组LVEF显著升高(52.8%比较50.0%,P=0.03)。


  上述PCI时代对于β受体阻滞剂的研究结果相互矛盾,可能是因为缺少足够样本量和严格设计临床试验的支持,目前尚不能对PCI时代AMI后是否应该常规使用β受体阻滞剂剂提出明确指导意见,有必要进一步研究。心肌梗死急性期在血流动力学稳定的情况下,建议使用β受体阻滞剂以缓解胸闷症状,减少再梗死和恶性心律失常的发生。在STEMI患者急性期早期口服β受体阻滞剂,其负性肌力作用可能对心肌运动有一定影响,但是否增加心功能不全的发生风险尚不能肯定。


2 稳定性缺血性心脏病

  β受体阻滞剂能够有效缓解心绞痛症状。所有缺血性心脏病患者是否都应该考虑常规使用β受体阻滞剂呢?对于无心肌梗死史的慢性缺血性心脏病患者,使用β受体阻滞剂是否可以降低重大心血管事件尚未被大型临床试验充分研究,而观察性研究得出的结果并不一致,且容易受混杂因素的影响。


  β受体阻滞剂被认为是稳定性缺血性心脏病和左室功能正常患者症状治疗的一线治疗方案,因为其可以减少劳力性心绞痛,提高运动能力。然而,对死亡率的真正影响仍然存在争议,因为大多数证据表明患者使用β受体阻滞剂的生存率获益主要基于再灌注治疗前时代的大型观察性研究。再灌注治疗前时代治疗的获益主要由在心肌梗死急性期预防心脏猝死所驱动。更现代的管理数据未显示出对生存的任何积极影响。此外,荟萃分析显示,接受β受体阻滞剂治疗的患者,症状心性功能减低、心源性休克和停药率均增加。因此,一种假设被提出:包括再灌注治疗广泛应用、更积极的二级预防药物疗法在内的患者管理的改变,改变了β受体阻滞剂的预期获益[6]。


  CLARIFY试验纳入32 703例稳定性缺血性心脏病患者,其中68%的患者接受β受体阻滞剂治疗,57.7%的患者既往有心肌梗死病史。入组时,多数患者无症状,77.9%无心绞痛,84.9%无心力衰竭。平均随访5年时发现,在纳入前1年既往有心肌梗死的患者亚组中,β受体阻滞剂可使5年全因死亡率降低32%(HR=0.68)。这种改善主要由心血管死亡(HR=0.52)和心肌梗死复发(HR=0.69)降低引起;此结果与其他组的结果一致。该研究提示,对稳定性缺血性心脏病患者来讲,β受体阻滞剂的症状治疗有效,其可减少运动诱发的心绞痛。然而,除近期心肌梗死或左室收缩功能差的患者外,其对死亡率和非致命性心血管事件的有益影响仍未被证实。在现在快速血运重建和积极药物治疗时代,心肌梗死后β受体阻滞剂治疗的适当应用时间也未被评估。目前,尚需进行RCT研究,以确定β受体阻滞剂在稳定性缺血性心脏病和LVEF正常患者中的治疗价值和最佳持续时间[7]。


3 糖尿病合并冠心病

  Tsujimoto等[8]探讨了β受体阻滞剂对2型糖尿病(T2DM)合并冠心病患者死亡和主要心血管不良事件(MACE)危险的影响。该研究入选2 244例T2DM合并稳定性冠心病有或无心肌梗死(MI)/左室射血分数降低心力衰竭(HFrEF)病史的患者。研究结果显示,与未使用β受体阻滞剂者相比,β受体阻滞剂可使MI/HFrEF的T2DM合并冠心病患者全因死亡率降低40%(HR=0.60),但是对无MI/HFrEF患者无影响(HR=0.91,P=0.64)。β受体阻滞剂可使单独只具有MI/ HFrEF的冠心病患者全因死亡率降低55%(HR=0.45),但是对早期接受PCI治疗的MI/HFrEF患者无影响(HR=0.81,P=0.57),对无MI/HFrEF的冠心病患者无影响。该研究提示,β受体阻滞剂降低MI/ HFrEF的T2DM合并冠心病患者全因死亡率,但是对无MI/HFrEF患者无影响。


  一项基于1999~2010年美国国家健康和营养调查的前瞻性队列数据的研究,对2 840例糖尿病患者(697例服用β受体阻滞剂)及14 684例非糖尿病患者(1 584例服用β受体阻滞剂)数据进行分析。结果显示,在糖尿病患者中,服用β受体阻滞剂的参与者全因死亡率为40.6/1000人-年,没有服用β受体阻滞剂的参与者全因死亡率为17.1/1000人-年;在不伴有糖尿病的参与者中,服用β受体阻滞剂与不服用β受体阻滞剂参与者的全因死亡率分别13.8/1000人-年和5.9/1000人-年。在多变量分析中,服用β受体阻滞剂的糖尿病患者与没有服用β受体阻滞剂的糖尿病患者全因死亡风险比(HR)为1.49;相似的结果见于服用选择性β1受体阻滞剂(HR=1.60)和特异性β受体阻滞剂(比索洛尔、美托洛尔和卡维地洛)与没有服用β受体阻滞剂参与者的比较中(HR=1.55)。在没有伴有糖尿病的参与者中,服用与没有服用β受体阻滞剂参与者之间死亡率没有显著差异(HR=0.99;P=0.96)。此外,与没有服用β受体阻滞剂的参与者相比,服用β受体阻滞剂且伴有冠心病的糖尿病患者全因死亡率更高(HR=1.64),而服用β受体阻滞剂且伴有冠心病的非糖尿病患者全因死亡率显著降低(HR=0.68)。该研究结果提示,β受体阻滞剂可能会增加糖尿病患者的死亡风险,尤其是同时伴有冠心病的患者[9]。


  Malik 等[10]进行的一项荟萃探讨了糖尿病合并稳定性冠心病患者使用β受体阻滞剂对心血管死亡和MACE影响。分析入选4项非RCT和4项RCT,总计9 515例参试者。在固定效应模型中,β受体阻滞剂可使糖尿病合并稳定性冠心病患者的心血管死亡危险增加27%,使MACE危险增加32%,与全因死亡无关(HR=1.12, P = 0.22)。该荟萃分析再次印证了糖尿病合并稳定性冠心病患者使用β受体阻滞剂无益可能有害的结论。为了探讨糖尿病患者使用β受体阻滞剂无益可能有害的原因,Dungan等[11]回顾分析了非重症住院需注射胰岛素糖尿病患者使用β受体阻滞剂与死亡危险关系。该研究入选了1 020例使用卡维地洛,886例使用选择性β受体阻滞剂和10 216例没有使用β受体阻滞剂糖尿病患者。研究结果显示,与未使用β受体阻滞剂者相比,使用了卡维地洛和β1受体阻滞剂的糖尿病患者发生低血糖发生率显著增加。此外,发生低血糖与死亡率增加相关。


4 其他

  β受体阻滞剂是我国指南推荐的五大类高血压治疗药物之一,可作为初始和维持用药。但由于一些荟萃分析结果以及少部分国外指南认为该类药物不是一线降压药物,β受体阻滞剂在高血压治疗中的应用价值受到了质疑。我国发表的《β受体阻滞剂在高血压应用中的专家共识》再次强调,β受体阻滞剂在降低血压的同时,具有明确的心血管保护作用,可作为高血压患者降压治疗的初始和维持用药。最新的中国高血压防治指南确认包括β受体阻滞剂在内的五大类药物均为一线降压药物。在同等程度降低血压的情况下,五大类药物降低心血管事件和死亡率的效益基本相同。β受体阻滞剂在不同年龄患者中疗效不同。在中青年高血压患者中,β受体阻滞剂的降压疗效可能优于其他类别降压药物。因此,β受体阻滞剂主要适用于高交感神经活性的中青年高血压患者。不建议作为≥60岁老年无合并症的高血压患者的常规一线降压药物[12]。


  Tofler等[13]探讨了使用β受体阻滞剂对经受心理创伤者猝死的影响。该研究入选了对85例均在2周内经历了亲人去世的受试者,平均年龄66.1岁。42例受试者在6周内每天接受低剂量的美托洛尔和阿司匹林,43例受试者服用安慰剂。监测心率、血压以及凝血指标。研究结果显示,每天服用一次美托洛尔和阿司匹林,有效地降低了血压和心率,对于血凝指标也有积极的影响。服用这些药物还减轻了焦虑和抑郁症状。即使停止每天服用美托洛尔和阿司匹林后,焦虑和血压水平仍会降低。亲人去世带来的心脏病发作风险的增加可能持续6个月。在丧亲后的头几天,风险最高。而短期内应用β受体阻滞剂美托洛尔和阿司匹林可预防心脏病发作或“心碎”风险。


  X-链锁隐形遗传性性肥大性营养不良(DMD)最常累积骨骼肌,导致扩张性心肌病。Dittrich等[14]探讨采用β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)治疗DMD。该研究入选38例DMD患者,其中12例使用β受体阻滞剂及ACEI和另外17例接受安慰剂治疗。结果显示,β受体阻滞剂没有改善DMD患者的左室功能。与基线相比,DMD患者血压和最大心率没有显著降低。经β受体阻滞剂和ACEI 19个月治疗以后,最大心率和较高浓度的血浆去甲肾上腺素和肾上腺素显著降低,生活质量没有显著改变,步行恶化进行性加重。该研究提示,β受体阻滞剂和ACEI可以延缓DMD患者的左室功能恶化,但没有达到显著性差异。


5 小结

  尽管关于AMI后β受体阻滞剂短期疗效仍存在问题,但RCT数据表明,在低风险和平均风险患者中,早期给予低剂量β受体阻滞剂是安全的。与目前的临床指南一致,在没有心源性休克或失代偿性心力衰竭的患者中,在AMI后24~48 h内开始使用β受体阻滞剂是合理的。对于心肌梗死后心功能不全的患者,应长期使用β受体阻滞剂。在没有左心室功能障碍的人群中,大多数早于再灌输时代的研究支持AMI后持续β受体阻滞剂治疗至3年。β受体阻滞剂能够缓解心绞痛,但在改善临床预后方面缺乏高质量的证据。β受体阻滞剂可有效治疗稳定型缺血性心脏病患者的心绞痛症状。近期无心肌梗死史的慢性缺血性心脏病患者常规使用β受体阻滞剂仍然缺乏足够的研究证实,可以考虑使用,但支持证据很少。β受体阻滞剂降低MI/ HFrEF的T2DM合并冠心病患者全因死亡率,但是对无MI/HFrEF患者无影响。β受体阻滞剂可能会增加糖尿病患者的死亡风险,尤其是同时伴有冠心病的患者。部分原因可能是使用了β1受体阻滞剂的糖尿病患者低血糖的发生率显著增加,而发生低血糖与死亡率增加相关。β受体阻滞剂在降低血压的同时,具有明确的心血管保护作用,可作为高血压患者降压治疗的初始和维持用药。此外,β受体阻滞剂美托洛尔和阿司匹林可预防心脏病发作或“心碎”风险。


参考文献:略


    2020/5/17 14:41:40     访问数:180
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