心房颤动的分子遗传学研究与临床应用

  心房颤动(Atrial fibrillation,AF)是临床最常见的心律失常,AF患者脑卒中风险可增加5倍,全因死亡率风险增加约2倍。人群中AF发生率约为0.5-6%,并随年龄增加而增加,75岁以上人群中AF发生率可达10%。在中国≧35岁居民中AF发生率为0.7%,约487万患者。


  心房结构重构、电重构和离子通道重构是AF发生和维持的基础,离子通道结构与功能变化是电重构的基础。心房肌与心室肌细胞表面离子通道构成具有一定差异,与心室肌细胞动作电位成分不同,心房肌细胞具有IKur与IK,Ach,同时有Ito、IKr增强,IKs、IK1减弱等特点。心房肌离子通道和电流重构,IK1、IKs、INCX 等成分增强,Ito、IKur、ICa,L等成分减弱影响正常的动作电位,细胞间连接蛋白的变化、或心肌纤维化影响电流的正常传导等共同参与AF发生和维持机制。


  高血压病、冠心病、瓣膜病、心力衰竭、心肌病等基础疾病可以通过介导心房结构和电重构引起AF,而基因异常导致编码心房肌细胞结构和离子通道改变也是AF的重要原因。AF具有一定的遗传风险,患者一级亲属AF发生风险约为40-92%;Framingham Heart Study发现直系亲属间AF发生风险增加,AF患者的后代4年内AF发生风险增加2倍;Danish Twins研究结果显示AF遗传度约为62%,lone AF早发患者的亲属早发AF风险增加。2003年,通过家族遗传性AF研究发现了首个常染色体显性遗传方式AF致病基因KCNQ1,随后陆续发现KCNE1、KCNE2、KCNE5、KCNH2、KCNA5、KCNJ2、SCN5A、SCN1-4B、ANK2、GJA5、NPPA、NUP155、LMNA等多个AF致病基因突变。


  按照引起细胞电生理变化的基因突变类型,可将遗传性AF大致分为:①心房复极加速的功能增强型K+通道型(KCNQ1、KCNE2、KCNE5、KCNJ2);②心房复极延迟的功能减弱型K+和Na+通道型(KCNA5、SCN5A、SCN1-4B);③影响传导异质性的细胞连接蛋白型(GJA5、GJA1);④细胞兴奋性异常增加型(SCN5A);⑤与心房电生理相关的ANP型(NPPA);⑥交感或迷走神经相关型(KCNJ5、ABCC9);⑦肌结构蛋白型(TNNI3);⑧细胞核转运相关蛋白型(NUP155、LMNA)。除心房肌细胞特异性表达的离子通道或结构蛋白外,遗传性AF致病基因突变还可引起心室肌细胞电生理异常引起重叠综合征,如2.4%的LQT1(KCNQ1)、1.7%的LQT3(SCN5A)、约20%的Brugada 综合征患者伴有AF。临床AF发生常掩盖心室电活动异常的心电图表现,可引起AF药物复律时发生室性心律失常风险,如III类抗心律失常药Dofetilide可阻滞 IKr并治疗AF,但同时延长QTc,故对AF致病基因突变的识别和分类有助于家族遗传性心律失常的精准防治和管理。此外,肌细胞结构蛋白编码基因突变除导致心肌病外,还可引起AF、传导阻滞、室性心动过速等各种类型心律失常,约18%的MYBPC3突变、24% 的MYH7突变、33%的TNNT2突变、30%的TNNI3突变所致肥厚性心肌病患者伴有AF或心房扑动,这些基因突变所致的心房电活动异常可早于或晚于心肌结构改变,并加剧心脏功能的恶化,识别这些致病基因突变有助于AF和心衰的防治。


  通过大规模人群全基因组关联分析研究(Genome Wide Association study,GWAs),迄今还发现近200个基因变异或位点影响AF遗传风险,其中位于人类染色体4q25、16q22的基因多态性位点(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)在多个种族和人群中得到验证,并发现4q25的rs2200733显著增加AF射频消融术后复发风险,而16q22的rs2106216则可能降低12-65月内发生AF的患者射频消融术后复发风险。4q25与16q22的AF关联SNP分别标志基因PITX2和ZFHX3,这些基因结构和表达变化可能影响心脏的发育,并在其他风险因素的作用下参与AF发生和维持。此外,基于multiallelic risk score的研究发现多个基因变异组合可明显增加AF遗传风险,包含3,302欧洲AF患者的和7,916日本AF患者的研究发现PITX2上游4个SNP增加AF遗传易感性,12个AF关联SNP累计增加约5倍AF发生风险;包含20,822 名 CVD女性人群、平均14.5年的前瞻性研究结果显示9个基因座的12个风险等位SNP显著增加健康人群AF发生风险,这些GWAS研究结果为应用基因变异/遗传风险标记对AF防治和预后评估奠定了基础。


    2020/5/12 18:47:12     访问数:180
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