阿替普酶对比阿司匹林联合氯吡格雷治疗急性轻型缺血性脑卒中的有效性和安全性分析

引言 

  既往的临床研究及荟萃分析已证实静脉溶栓对于急性缺血性脑卒中的有效性[1-7], 但是对于轻型缺血性脑卒中,静脉溶栓的疗效却存在争议[8],争论的焦点在于获益与风险的平衡。由于病情的进展,大概有三分之一的轻型卒中患者会出现致残性结局[9, 10]。部分回顾性研究表明阿替普酶对轻型卒中有效[11-16],然而也有研究得出相反的结论。PRISMS研究( The Potential of rtPA for Ischemic Strokes With Mild Symptoms,PRISMS)评估阿替普酶和阿司匹林对轻型卒中(NIHSS<5分)的疗效,表明与阿司匹林相比,阿替普酶并不能显著改善临床预后[17]。另一方面,一项基于the Get With The Guidelines-Stroke Registry数据库的回顾性研究表明,在接受静脉溶栓的轻型卒中患者中,约有30%的患者在出院时仍无法独立行走[18]。 然而,CHANCE研究(the Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events)和POINT研究(Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)均证实了阿司匹林联合氯吡格雷可以有效地降低轻型卒中或高危TIA(transient ischemic attack)患者重大缺血事件再发风险[19, 20]。AHA/ASA(American Heart Association,AHA/ American Stroke Association,ASA)急性缺血性脑卒中早期管理指及中国急性缺血性脑卒中诊治指南中均推荐在急性轻型缺血性脑卒中患者中尽早使用双联抗血小板治疗(阿司匹林联合氯吡格雷)并持续21天[8, 21]。尽管静脉溶栓与双联抗血小板治疗是基于不同的机制、目标,但是对于那些发病时间在24小时内,或者4.5小时内的患者,哪种策略对患者更加有效?目前,缺乏直接对比静脉溶栓与双联抗血小板对急性缺血性脑卒中疗效与安全性的证据,临床医生无法直接评估哪种方案更优。 


  为了更好地指导临床决策, 本研究通过多中心队列评估了阿替普酶与双联抗血小板(阿司匹林联合氯吡格雷)对急性轻型缺血性脑卒中(NIHSS≤5分)的有效性及安全性。 


材料与方法

  选取2015年1月至2018年9月期间,在中山大学孙逸仙纪念医院神经内科、中山大学附属博济医院神经内科、南海区人民医院神经内科就诊的急性轻型缺血性脑卒中患者( NIHSS ≤5分)。纳入标准: (1) 符合阿替普酶静脉溶栓适应证且接受阿替普酶静脉溶栓治疗; (2) 依据中国急性缺血性脑卒中诊治指南,在发病24小时内接受双联抗血小板治疗的患者[19, 22]。排除标准: 存在静脉溶栓的绝对或相对禁忌证;随访资料缺失;有明确的抗凝指征。


  对于符合阿替普酶静脉溶栓的患者,医生在家属签署知情同意书后,给予患者标准剂量的阿替普酶进行静脉溶栓 (0.9 mg/kg),24小时后进行头颅CT(computed tomography)或MRI(Magnetic Resonance Imaging)检查,排除脑出血后予抗血小板治疗。对于发病24小时内且无法接受静脉溶栓治疗的轻型缺血性脑卒中患者,给予21天的双联抗血小板治疗(阿司匹林联合氯吡格雷, 阿司匹林初始剂量75-300 mg, 后续为100 mg/天; 氯吡格雷初始剂量为300 mg, 后续为75 mg/天),后改为单联抗血小板治疗(阿司匹林或氯吡格雷)。但是,对于合并重度颅内动脉狭窄患者,双联抗血小板治疗将持续90天。


  收集患者的人口统计学资料、心血管危险因素指标、OTT时间(onset-to-treatment)、基线NIHSS评分、mRS评分等。


结局指标:

  主要结局:良好预后,定义为90天mRS评分0~1分(0-6分, 0分为完全无症状;6分为死亡)。次要结局:7天mRS评分;90天内的主要心血管事件,包括新发脑卒中、心肌梗死、或者因心血管事件导致的死亡。安全性结局:症状性及非症状性颅内出血,症状性颅内出血的诊断是基于ECASS II 标准[3]。


统计方法

  计量资料组间比较采用Mann-Whitney检验,计数资料组间比较采用χ2检验。采用倾向性匹配评分法(propensity score matching,PSM)按照1:1匹配减少选择性偏倚[23]。匹配前后均进行logistic回归分析,比较两组间的差异。在logistic回归分析中,纳入P<0.1的变量作为协变量。同时纳入性别、年龄、OTT、基线NIHSS评分共同作为协变量。P<0.05为显著性差异。数据处理采用SPSS (Version 20) 和 R(Version 3.4.4)软件。


结果

  共纳入228例患者,溶栓组109例(47.8%),双抗组119例(52.2%)。溶栓组中,男性74 例(67.9%),平均年龄67岁,平均OTT时间为180分钟,平均基线NIHSS评分为4分。双抗组中,男性86例 (72.3%),平均年龄64岁,平均OTT时间为1050分钟,平均基线NIHSS评分为2.5分。匹配前后两组的基线资料如表1所示。


表1.  研究对象的一般资料

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主要研究结局

  在治疗后3个月,双抗组中有109(91.6%)例患者达到良好预后(mRS,0~1);溶栓组中有85(78.0%)例患者达到良好预后。匹配后,双抗组中有99(90.8%)例患者达到良好预后。Binary logistic 回归分析表明,经过调整性别、年龄、吸烟、饮酒、OTT、基线NIHSS评分等混杂因素后,双抗组的良好预后率更高,两组间的差异具有统计学意义(匹配前,OR 4.46,95%CI 1.708-11.662,p=0.002;匹配后,OR 2.620,95%CI 1.169-5.868, p=0.019)。 在基于TOAST分型(Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment)的亚组分析中,双联抗血小板方案对小动脉闭塞型患者的治疗效果更佳(匹配前,p=0.005;匹配后,p=0.008)。但对于TOAST分型为大动脉粥样硬化型的患者,两种治疗方案的差异无统计学意义 (p>0.05)。3个月后的mRS分布如图1、表2及表4所示。


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图1. 90天mRS分布情况。a:匹配前;b:匹配后。


表2. 90天mRS结果

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   #:TOAST分型中,LAA型与SAO型两个亚组在3个月后达到良好预后(mRS 0~1)的比例。


表3.  90天主要心血管不良事件

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次要研究结局

  在治疗7天后,双抗组中有 92(77.3%)例患者达到良好预后;溶栓组中有87(79.8%)例患者达到良好预后,两组的差异具有统计学意义(p=0.011)。匹配后,双抗组中有82(75.2%)例患者达到良好预后,两组差异具有统计学意义(p=0.005),如表5所示。


  在治疗后3个月内,双抗组中有1例患者出现新发缺血性脑卒中,而溶栓组中有4例患者(0.8% vs. 3.7%, p = 0.145)。经过匹配之后,两组的差异无统计学意义(p=0.175)(表3)。


安全性结局

  在3个月的随访中,均未发现有症状性脑出血。双抗组中出现1(0.8%)例非症状性脑出血,溶栓组中有4(3.7%) 例患者出现非症状性脑出血,两组差异具有统计学差异 (p=0.030)。经过匹配后,双抗组中仍有1(0.9%)例非症状性脑出血,但两组间差异无统计学意义(p=0.996)。如表3所示。 


表4.  90天达到良好预后的Logistic分析

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表5.  7天达到良好预后的Logistic分析

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讨论

  本研究对比阿替普酶静脉溶栓与双联抗血小板治疗急性轻型缺血性脑卒中患者的疗效,发现双联抗血小板治疗显著改善患者90天预后。然而,阿替普酶静脉溶栓对患者短期的功能改善更加显著。两组患者在新发卒中、心肌梗死及因心血管事件导致的死亡等方面的差异无统计学意义。 


  尽管轻型卒中的基线临床症状比较轻微,通常提示为小血管病变导致的,但是部分轻型卒中仍会进展,最终引起致残。目前,通常以治疗后90天的mRS评分来评估一种治疗方案对于脑梗死的疗效。90天的mRS评分与多种因素相关,如早期血管是否再通、脑侧支循环开通情况、脑梗死复发、是否合并感染及后期的康复锻炼等。本研究发现在治疗7天后,溶栓组达到mRS 0~1分的比例更高,且差异具有统计学意义。但在90天后,双抗组达到良好预后的比例更高。同时,在基于TOAST分型的亚组分析中,发现与大动脉粥样硬化型卒中相比,小动脉闭塞型卒中更能从双抗治疗中获益,90天后达到良好预后的比例更高。尽管两组的基线因素并不完全相同,但是在使用倾向性匹配评分法调整了性别、年龄、基线NIHSS、OTT等因素后,双抗组仍有更多的获益。我们推测可能与早期血管再通有关,静脉溶栓有助于血管再通,血管再通后可挽救缺血半暗带,故有助于功能恢复。但是,并非所有的脑梗死均存在可挽救的缺血半暗带。对于TOAST分型为大动脉粥样硬化型的脑梗死,血管再通后可以及时挽救缺血半暗带,从而改善预后。而对于小动脉闭塞型脑梗死,静脉溶栓实现血管再通的可能性小,且其临床症状轻微,所以预防脑梗死再发就更为重要。以上结论提示不同病因引起的急性轻型卒中的治疗方案不尽相同,对于大动脉粥样硬化引起的卒中,早期血管再通可挽救缺血半暗带,从而改善远期预后;但对于小动脉闭塞引起的卒中,预防卒中再发的治疗更为重要,即二级预防治疗的地位更高。 


  本研究中,双抗组中有0.8%患者在90天内出现新发缺血性脑卒中;而溶栓组中有3.7%的患者出现新发缺血性脑卒中。有大型回顾性研究表明,在患有TIA或轻型卒中的亚洲人群中,1年内出现卒中复发的概率为5~10% [24, 25]。在PRISMS研究中,阿替普酶组中有3.2%患者在90天内出现新发脑梗死;阿司匹林组中有4.0%患者出现新发脑梗死。而在CHANCE研究中,双抗组中有8.2%患者在90天内出现新发脑梗死,单抗组中有11.7%患者出现新发脑梗死。本研究中脑梗死复发率较低,可能与以下因素相关:对于同时合并颅内大动脉重度狭窄(狭窄≥70%)的患者,双抗时间持续至3个月;对于高危、极高危动脉粥样硬化性心血管病(ASCVD)患者,给予强化他汀治疗。这些个体化的治疗措施与RCT试验严格的治疗方式不同,更加符合真实世界情况。


  在本研究中,溶栓组患者在溶栓后24小时复查头颅CT或MRI,排除出血后给予阿司匹林或氯吡格雷单药治疗,目前还不清楚静脉溶栓后桥接不同的抗血小板药物(阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑等)是否会影响远期预后。对于轻型卒中患者而言,合理的二级预防措施对降低卒中复发风险尤为重要。目前已知双联抗血小板方案可以有效降低轻型卒中的复发率。但是,由于出血风险较高,目前仍缺乏评估静脉溶栓后桥接双抗对卒中复发风险的研究。


  本研究的优势:我们在3个临床中心进行一项真实世界的队列研究,相比较于随机对照试验,我们对治疗方案地选择更加个体化,更加符合实际情况。其次,我们不仅分析了缺血性心血管事件的再发、出血事件,同时也分析了治疗后90天的功能恢复情况。最后,我们使用倾向性匹配评分法及logistic回归分析减少组间的偏倚,因此得出的结论更加可靠。局限性:我们的研究为开放性、回顾性研究,样本量较少,不能完全反映整体对于双抗治疗措施的疗效及安全性。其次,双抗组的OTT时间较长,尚不清楚在4.5小时内使用双抗是否会对远期预后有影响。最后,匹配后两组仍存在影响结局的因素(如OTT、NIHSS、吸烟等),另一方面,倾向性匹配评分法不能控制未被证实的混杂因素,因此仍需要大样本的随机对照试验进一步验证本研究的结论。


结论

  对于急性轻型缺血性脑卒中,双联抗血小板方案有助于改善预后,同时并不明显增加出血风险,特别是对于小动脉闭塞型卒中。


参考文献:略


    2020/5/12 14:43:16     访问数:141
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