心房心肌病与心房颤动:病与症的纠葛

一、引言

  “心房心肌病(ACM)”一词最早于1972年提出,由Nagle等用以描述一表现为心房病变、房室传导系统受累、室上性异位节律,最终进展为心房静止的家族性疾病[1]。1997年,Gallagher等总结ACM与心房颤动(AF)的关系,指出心房电重构、解剖重构、功能异常为两者共同潜在机制[2]。AF和ACM可能是“硬币的两面”,同一病理过程促进了AF和ACM的发生发展。Kottkamp提出心房纤维化心肌病对多种房性心律失常、窦房结与房室结功能障碍、血栓栓塞并发症的发生具有重要作用[3]。ACM发生的始动机制并不局限于快速心房激动,同样AF仅仅是ACM的表现之一。但两者在发病机制、危险因素、血栓形成风险、管理策略中的关系密不可分、互相影响。虽然ACM的具体表现早已被发现,如心房重构、心房纤维化等,但将此诸多表现归为一类疾病,并进行相关探讨成为目前AF研究的焦点之一。随着对ACM的认识逐渐加深,其与AF的关系被重新认识。本文旨在对该领域研究进展、新观念进行简要综述。


二、ACM目前的定义与概念

  2016年,欧洲心律学会(EHRA)、美国心律学会、亚太心律学会、拉美心脏起搏与电生理协会共同发布了一项ACM专家共识(以下称“共识”),阐述了ACM的定义、特点、临床意义及危险因素[4]。“共识”指出ACM是一系列导致心房结构、舒缩功能和电生理特性改变的复合病变,并可导致一定的临床表现。ACM可表现为以下几方面异常:(1)纤维化:心房肌细胞肥大增生、细胞外间质纤维化;(2)结构改变:左心房内径增大、心房容积指数增加;(3)心房舒缩功能下降:左心房射血分数降低、舒张能力下降,容量储器功能、射血功能与管道功能受损;(4)心房电传导异常:电激动传导速度下降,出现各向异性,触发激动与折返激动频发;(5)心律失常:AF诱发阈值降低、持续时间延长,房性早搏、房性心动过速、心房扑动发生率增加。“共识”将ACM分为4个类别:I类:心肌细胞改变,II类:纤维性改变,III类:心肌细胞和纤维化改变共存;IV类:非胶原蛋白浸润(有或无心肌细胞改变)。可以看出,该分类主要依据病理学依据进行。


三、ACM与AF的关系

  1. ACM导致AF: 在AF进展过程中,明显的ACM成为AF维持、进展的重要因素。AF早期主要发生机制为触发活动,表现为肺静脉电活动增加、产生颤动样电传导,成为AF始动的“电火花”。但AF的维持、进展需要一定的心房基质;心房肌纤维化提供了导致AF持续的最主要基质。


  作为心脏最主要的细胞,成纤维细胞产生细胞外胶原基质,包绕心肌细胞,形成心肌主体结构。成纤维细胞增殖、纤维化,导致心肌细胞间距增加,缝隙连接蛋白表达异常,导致电传导速度减低、各向异性传导增加,局部细胞自律性升高,心房碎裂电位比例增加,低电压区面积增加,电折返容易形成。AF时折返环可小至0.6×2.6mm,加之ACM时的左心房扩张,更多的折返环可以共存,为AF的发生和折返提供了基础[5]。


  2. AF加重ACM: 所有可引起心房电重构、解剖重构以及心房纤维化的因素都能够导致ACM,如高龄、高血压、心力衰竭(心衰)、糖尿病、心肌炎、内分泌系统异常以及持续性快速型心律失常等。AF亦是导致ACM的发生和发展的因素之一[6]。


  持续的AF导致细胞内钙超载,激活钙离子相关的纤维化细胞信号通路。该过程涉及多条纤维增殖信号通路。①钙离子相关的细胞信号通路介导促纤维化重构;②钙离子激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)和核因子κB(NFκB)。③瞬时受体电位通道M7(TRPM7)上调与转化生长因子β(TGF-β)导致的AF纤维化相关。TRPM7敲除可以降低TGF-β相关的纤维化。④瞬时受体电位通道C3(TRPC3)介导纤维性钙离子内流,增强细胞外信号调节激酶(ERK)磷酸化,激活纤维化[7],促进心房肌细胞损伤、细胞外基质沉积,导致ACM。⑤在AF中,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶和线粒体氧化酶出现升高,并且与一氧化氮合成失耦合。氧化应激导致AF的机制可能在于活性氧会引起离子通道的表达、功能出现改变。AF左心房局部血液高凝也是促进心房纤维化,加重ACM的重要原因[8]。AF时的上述病理生理过程共同促进了ACM的加重,最终导致所谓的“AF引起AF”现象[9, 10]。


四、ACM的评估

  虽然EHRA等对ACM提出了4类病理分型,但主要通过病理学角度分型,临床价值有限。从临床角度出发,目前主要通过影像学表现评估ACM程度或通过心电图P波形态、宽度以及房颤时f波大小,侧面反映ACM严重程度。超声心动图是评价心房结构和功能最主要、最简便的方式。左房内径增宽、心房容积指数增大、左心房射血分数降低、舒张功能下降均为ACM的重要表现。另外左心耳功能异常也可看做ACM的表现之一,但由于其先天性解剖特点有其个体差异性及血栓形成相关的临床意义。


  目前,最准确的评价ACM的程度的方式为核磁显像。除了可评价心房功能、结构改变外,延迟增强核磁显像(DE-MRI)可评价心房肌纤维化水平,并根据纤维化程度进行分级。DE-MRI下延迟强化代表局部组织纤维化,并可据纤维化心房组织占整个心房肌的比例描述ACM的进展程度。其中Utah分期依据纤维化比例将ACM分为4期,即I期 ≤10%的区域延迟强化;II期:10%-20%的区域延迟强化;III期:20%-30%的区域延迟强化;IV期:>30%的区域延迟强化[11](图1)。该分期标准对AF射频消融术后复发率具有良好预测作用[11, 12]。


  另外,新出现的四维血流心脏核磁(FC-MR)可以提供心房血流情况,准确测定左心房、左心耳血流情况,测定血液整体流速,评价血液瘀滞程度[13]。Markl等发现,左心耳、左心房血液流速与CHA2DS2-VASc评分具有良好的相关性,随着评分逐渐增加,血液流速逐渐降低(P<0.001)[14]。目前尚不知FC-MR可否用于指导血栓风险评估。


  AF射频消融术中进行的左房电压标测是反应ACM的重要指标。AF患者窦性心律状态下标记的低电压区可能表示心房纤维化、瘢痕组织形成,与AF、心房扑动的形成有关。但有研究发现,窦率下左心房低电压区与核磁纤维化心肌间未发现明显匹配关系,其具体原因尚不清楚。可能对低电压区的定义以及高精密度标测的技术操作有一定影响。

 

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五、ACM对AF血栓栓塞风险及抗凝策略的影响

  目前,针对AF患者的卒中预防措施仍然主要基于“AF直接导致血栓风险”或“AF转窦后心房顿抑导致血栓”的理论基础。心耳形态及心耳口血流动力学因素也促进了血栓的形成。但目前发现,无论阵发性、持续性AF,或者即使AF患者窦律维持期亦存在一定栓塞风险[15]。在阵发性AF患者中,AF发作与血栓栓塞事件没有明显的时间相关性[16-18]。例如,“植入器械检出的房性心律失常临床意义研究”(TRENDS研究)中,共纳入了3045名植入双腔起搏器的患者,平均随访1.4年;在40名血栓栓塞事件的患者中,只有27.5%在事件前30天内有高频心房事件(AHRE)发生[17]。在“起搏器患者无症状性心AF动与卒中评估及AF减轻性心房起搏研究”(ASSERT研究)中,仅有8%的患者卒中发生前30天内有AHRE发作,16%的患者是在卒中发生之后检测到了AHRE[16]。虽然AHRE不完全等于AF,但AHRE应当包含AF、心房扑动和房性心动过速。上述结果表明,AHRE与卒中时间上的无序性,表明AF与卒中之间可能有其它的作用因素。


  部分研究发现,AF负荷与卒中风险明显相关,持续性AF患者卒中风险明显高于阵发性AF[19]。而AF负荷或AF持续时间与ACM也有明显正相关关系,持续性AF患者存在更显著的心房纤维化,ACM更加明显。AF负荷、ACM严重程度、卒中风险三者之间具有平行相关关系。因此可能既往未曾重视的ACM是导致AF卒中的基础机制,AF仅是ACM的“症状”之一。


  1. ACM导致卒中风险升高可能独立于AF发作: Virchow血栓三要素指出导致血栓形成条件包括血液瘀滞、内皮功能障碍、凝血系统激活[20]。ACM的多个病理改变满足了上述三要素:左心房扩张与收缩功能下降导致局部血流速度降低;局部血液瘀滞引起高凝状态;心房肌纤维化与局部内皮功能障碍,导致内皮下纤维组织暴露增加,凝血-抗凝系统失衡,增加血栓倾向。


  虽然AF可能会进一步加重Virchow三要素的作用,但持续存在的ACM并不完全依赖AF以形成血栓;这部分解释了AF患者非发作期也存在血栓风险[21]。ACM时的心房肌纤维化可能是导致血栓栓塞风险增加的最主要因素[5]。Akoum等发现在178例AF患者中,经食道超声和核磁延迟钆显像证实左心房血栓形成患者的左房纤维化程度较无血栓形成患者更显著[22]。一项包含1228名AF对象的研究发现,显著的钆延迟显像增强与卒中、一过性脑缺血发作风险有明显的剂量效应关系,左心房纤维化比例越大该风险越高[23]。Daccarett等也发现既往有卒中史的AF患者左心房纤维化比例更高(24.4% vs. 16.2%,P<0.01),纤维化面积与CHADS2评分有正相关关系[24]。另外,编码肌球蛋白轻链的关键基因MYL4突变可引起心房特异性心肌病,导致心房收缩力下降[25],继而增加卒中风险[26]。


  目前尚缺乏直接证据证明ACM导致卒中风险增加是否独立于AF,即存在明显ACM的非AF患者是否卒中风险也明显升高,甚至高于无明显ACM的AF患者尚不清楚。由于CHADS2和CHA2DS2-VASc评分中的危险因素中具备导致ACM的危险因素,如心衰、高血压、年龄、糖尿病,评分与纤维化程度有正相关关系。一项涉及4万余心衰患者的丹麦研究甚至发现,在CHA2DS2-VASc≥4分的患者中,非AF研究对象的卒中风险甚至高于AF患者(9.7% vs. 8.2%)[27],说明AF并非导致卒中风险升高的主要因素。合理的解释是上述危险因素促进了ACM的发生发展,继而导致血栓形成、卒中发生,而AF只是ACM的诸多表现之一,即电紊乱或电重构。


  2. ACM对于指导隐源性卒中(ESUS)抗凝策略的作用: 对于AF患者,指南推荐CHA2DS2-VASc评分作为卒中危险分层工具。但非AF患者发生ESUS后,如何采取卒中二级预防措施尚无证据支持。研究发现,ACM可能是导致非AF患者ESUS的原因之一。由于短时间心律监测对AF检出的敏感性较差,而ACM与AF具有明显相关性,通过评估ACM严重程度,将其作为AF的“等危症”指导卒中预防可能有一定作用。对于发生ESUS的非AF患者,如果有明显ACM,一方面需要加强AF筛查,另一方面应当考虑口服抗凝药的获益与风险。对于有心房基质改变、卒中病史的患者,如何采取卒中预防措施尚无可靠的研究证据支持。目前正在进行的“利伐沙班用于ESUS患者的继发性卒中预防研究”(NAVIGATE ESUS研究)[28]和“口服凝血酶抑制剂达比加群酯与乙酰水杨酸预防ESUS的疗效和安全性研究”(RE-SPECT ESUS研究)[29]计划入选ESUS患者,将其随机分为口服抗凝药组和阿司匹林组,观察卒中预防情况、出血风险与全因死亡率。另外“ESUS后AF及抗栓药物的预防研究”(ARCADIA研究)拟入组1100例ESUS合并ACM患者(心电图PtfV1>5000μV×ms、N末端B型脑利钠肽>250pg/ml,左房内径指数≥3cm/m2),比较阿派沙班与阿司匹林在预防脑卒中复发中的作用[30]。ARCADIA研究有望为ACM指导ESUS二级预防策略提供重要参考。


六、ACM评估对AF心律控制策略的影响

  目前已经提出的多个风险评分模型在预测AF射频消融术后成功率中有一定效果。左房内径作为评价心房重构、ACM重要指标之一,被多数评分模型采用。通过评估ACM严重程度,为指导AF心律控制策略制定可能提供重要借鉴。如ACM严重、纤维化明显、心房静止、预期射频消融远期窦性心律维持率极低的患者,采用手术策略的综合风险与获益比如何,值得商榷。


  虽然AF射频消融术成为AF患者心室率控制的一线治疗措施,但其术后复发率仍然较高,尤其是持续性AF、长程持续性AF射频消融治疗的远期成功率并不令人满意。丹麦研究发现虽然随着消融技术水平的提高,术后窦律维持率虽然逐渐提高,但2013年-2014年间,AF射频消融随访1年的维持率仅为69%[31]。“导管消融与抗心律失常药物治疗对比研究”(CABANA研究)对1006名65岁以上合并至少1项卒中风险且接受了AF射频消融的患者进行了约4年的随访,发现有49.9% 患者AF复发[32]。因此如何选择射频消融目标人群,争取使其获益最大化值得探索。


  心房纤维化作为ACM的最主要指标,对AF射频消融术后复发率具有重要影响。通过核磁共振钆延迟显像技术评价左心房纤维化程度,依据纤维化程度分级—Utah分级可指导AF消融策略。“DE-MRI指导AF射频消融治疗研究”(DECAAF研究)分析了260名AF射频消融的患者,发现左房纤维化程度增加1%,术后AF复发风险增加6%;随访至325天时,Utah分级I至IV级的AF复发率分别为:15.3%、32.6%、45.9%和69.4%[11]。Chelu等入选308名接受AF射频消融术的患者,平均随访5年,发现Utah分期IV期的AF复发率较I级患者增加1.73倍[33]。McGann等建议,对于Utah分期为II-III期的患者,如果没有大片性纤维化,可能仅仅进行环肺静脉消融即可;对于Utah分级IV期或者III期但合并弥漫性纤维化的患者,由于复发率较高,可能不适合AF消融[12]。由于心房纤维化明显或者ACM严重的患者远期窦律维持率低,射频消融中的基质改良术尤其加重心房舒缩功能障碍,导致心房静止风险高,或产生其它顽固性房性心律失常,可能进一步增加血栓形成风险,手术结果可能得不偿失。因此根据ACM严重程度制定射频消融策略似乎是合理的,但仍需要高质量的研究证据支持。


七、针对ACM的危险因素控制于上游治疗

  高龄、肥胖、代谢综合征、高血压、系统性炎症、睡眠呼吸暂停、糖尿病等多种危险因素通过诸多途径促进ACM、AF的发生和发展,加重心房纤维化,使AF由阵发性向持续性进展,最终不可逆转。生活方式干预、严格控制导致ACM和AF的危险因素,有望减轻ACM、降低AF发生风险,防治AF向持续性进展、增加AF术后窦律维持率[34]。


  近期研究发现,通过控制心血管危险因素,可以减少AF发生,并改善AF射频消融术后复发[35],效果甚至优于二次手术[36]。Lip等提出的AF综合管理路径—ABC路径(A-抗凝,B-症状控制,C-危险因素控制),将危险因素控制作为改善患者预后的重要手段[37]。研究结果发现,ABC路径中的心血管危险因素控制(“C”)可降低心血管事件风险约62%[38]。如果能够证实控制上述危险因素降低AF终点事件发生的机制在于延缓ACM进展,将为AF的治疗提供新的思路。针对导致ACM的情况的上游治疗,可能也会起到一定作用。血管紧张素转换酶抑制剂和受体阻滞剂、盐皮质激素抑制剂、他汀、Ω-3多聚不饱和脂肪酸摄入,可能延缓心房重构、降低AF风险[39, 40],其机制可能在于延缓ACM进展。但目前研究结论不一,仍有待于高质量研究证据支持。


八、总结

  虽然多年前既已发现AF时存在心房重构、心房纤维化改变,Virchow血栓三要素也被广泛接受,但AF与卒中的非时序关系使得AF导致卒中的具体机制再次模糊。这促使“ACM”这一概念被重新重视。因此,将AF定义为ACM的临床表现之一不乏其合理性;“病”与“症”的纠葛将在近几年持续。


  ACM与AF卒中风险、AF射频消融术后复发风险明显相关,由于缺乏该领域的前瞻性、随机对照、大规模研究,指南尚未推荐依据ACM严重程度调整卒中预防、射频消融手术策略。虽然EHRAS对ACM进行了定义,但该定义主要从组织病理学角度考虑,各分型之间存在很大重叠,临床指导价值有限。针对ACM的相对明确、统一、临床化的定义仍然缺乏。核磁延迟增强技术可作为评价ACM的金标准,但医疗成本高,便捷性较差。有必要探索准确、简便的指标用以定义ACM,如心脏超声指标中的左房内径、容积以及左房射血分数。在标准临床定义下开展研究将为实际诊疗策略提供指导。


  ACM概念的重新启用是否有助于临床实践尚未可知。仍然面临以下问题亟待解答。例如:①可否通过纠正ACM降低AF卒中风险;②非AF患者合并ACM时卒中风险与预防策略制定;③有无必要针对ACM采取上游治疗措施;④AF射频消融时基质改良与均质化消融措施是否有助于提高手术成功率;⑤严重ACM、心房静止但CHA2DS2-VASc=0或1分时是否需要抗凝治疗;⑥由于CHA2DS2-VASc以排除卒中低危患者为主(即0-1分患者卒中风险低),但其整体预测准确度不高(C值≈0.5-0.7),表明其评估高危患者准确性不佳;对CHA2DS2-VASc评分较高,但无明显ACM且出血风险中-高危的患者免除抗凝治疗是否可行,值得商榷。

 

参考文献:略


    2020/5/11 12:37:06     访问数:175
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