伴心房颤动的急性缺血性卒中静脉溶栓研究进展

作者:王国防[1] 王幼萌[1] 陈建[1] 颜谈[1] 白丹丹[1] 李子锋[1] 张艳[1] 
单位:安徽省阜阳市人民医院[1]

  心房颤动是缺血性卒中的独立危险因素,研究显示,校正其他血管性危险因素后,心房颤动使缺血性卒中风险增加4-5倍。美国心脏协会(AHA)/美国卒中协会(ASA)指南建议,重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)用于时间窗内急性缺血性卒中的治疗,而心房颤动对静脉溶栓结局的影响一直备受争议。本文拟对伴心房颤动的急性缺血性卒中患者静脉溶栓的有效性和安全性以及口服抗凝药的心房颤动患者发生急性缺血性卒中后的静脉溶栓策略进行综述。


一、伴心房颤动的急性缺血性卒中静脉溶栓后血管再通

  多项研究显示,年龄、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、血管病变部位、侧支循环等均是静脉溶栓后血管再通的影响因素,而心房颤动对血管再通的影响目前尚无一致观点。Molina等纳入72例发病3小时内接受静脉溶栓的大脑中动脉(MCA)近端闭塞致急性缺血性卒中患者,结果显示,大动脉粥样硬化型(LAA型,12例)、心源性栓塞型(CE型,38例)和其他不明病因型(SUD型,22例)患者静脉溶栓后1小时血管再通率分别为8%、59%和50%;与其他缺血性卒中亚型相比,CE型患者静脉溶栓后6小时血管再通率亦较高[50%(19/38)对26.47%(9/34),P=0.006],究其原因,可能与心源性栓子富含纤维蛋白和心脏血栓破裂时形成软栓子有关。研究显示,心源性卒中患者(包括心房颤动致心源性卒中)心脏血栓含有丰富的纤维蛋白和血小板,这些成分较主要由血小板、脂质、炎性因子等组成的动脉粥样硬化血栓对静脉溶栓药更敏感,提示伴心房颤动的急性缺血性卒中患者静脉溶栓后更易实现血管再通。Mendonca等将548例发病6小时内行静脉溶栓的急性缺血性卒中患者分为大脑中动脉近端闭塞组、大脑中动脉远端闭塞组、颈内动脉(ICA)分叉部闭塞组和基底动脉(BA)闭塞组,经颅多普勒超声(TCD)评价静脉溶栓后1小时血管再通情况,结果显示,心房颤动是颈内动脉分叉部闭塞和基底动脉闭塞的急性缺血性卒中患者血管再通的保护因素。Sanak等发现,伴与不伴心房颤动的急性缺血性卒中患者静脉溶栓后24小时血管再通率差异无统计学意义,提示心房颤动可能与血管再通无关联性,但该项研究纳入的伴心房颤动的急性缺血性卒中患者基线NIHSS评分高于不伴心房颤动患者。Seners等的研究显示,近端动脉(大脑中动脉M1段或颈内动脉)闭塞和NIHSS评分高是静脉溶栓后3小时未实现血管再通的危险因素,但不包括心房颤动。Kimura等认为,心房颤动是静脉溶栓后30分钟未实现血管再通的独立危险因素,考虑可能与心源性栓子体积较大或陈旧性栓子比例较高有关,该项研究的不足之处是未进一步筛查静脉溶栓后24小时甚至更长时间血管再通的影响因素。


二、伴心房颤动的急性缺血性卒中静脉溶栓预后

  研究显示,静脉溶栓24小时内血管再通是急性缺血性卒中患者发病3个月时预后良好[改良Rankin量表(mRS)评分≤1分]的预测指标,而心房颤动对血管再通的影响尚存争议。Zhang等发现,伴心房颤动的急性缺血性卒中患者静脉溶栓后3个月预后良好(mRS评分≤1分)率与不伴心房颤动的患者差异无统计学意义[36.36%(8/22)对51.61%(16/31);χ2=2.844,P=0.076],伴心房颤动的急性缺血性卒中患者静脉溶栓组较非静脉溶栓组预后更佳[36.36%(8/22)对13.64%(6/44);χ2=2.667,P=0.033],提示伴心房颤动的急性缺血性卒中患者可以从静脉溶栓中获益。多因素Logistic回归分析显示,NIHSS评分低和静脉溶栓是伴心房颤动的急性缺血性卒中患者预后良好的保护因素,NIHSS评分高、高血糖、既往脑卒中病史、症状性颅内出血、未予静脉溶栓是伴心房颤动的急性缺血性卒中患者死亡的独立危险因素。Yaghi等将306例行静脉溶栓的急性缺血性卒中患者分为神经功能显著恢复组(24小时内NIHSS评分降低8分或者NIHSS评分为0或1分)和神经功能无显著恢复组,多因素Logistic回归分析显示,年龄<80岁和不伴心房颤动是神经功能显著恢复的保护因素,提示心房颤动可能是静脉溶栓预后不良的危险因素,但该项研究未进一步评价心房颤动对静脉溶栓远期神经功能恢复的影响。2016年发表的一项Meta分析纳入12项临床研究计14801例行静脉溶栓的急性缺血性卒中患者,结果显示,心房颤动降低静脉溶栓预后良好率(O R=1.950,95%CI:1.330-2.850;P=0.001),提示心房颤动可能是导致急性缺血性卒中患者静脉溶栓后预后不良的危险因素。Kimura等纳入85例发病3小时内行静脉溶栓的急性缺血性卒中患者,结果显示,与伴心房颤动患者相比,不伴心房颤动患者静脉溶栓后7天临床症状明显改善[NIHSS评分降低10分或者NIHSS评分为0或1分;31.82%(14/44)对60.98%(25/41),P=0.007],3个月预后良好(mRS评分≤1分)率升高[15.91%(7/44)对46.34%(19/41),P=0.002],总之,伴心房颤动的急性缺血性卒中患者较不伴心房颤动患者静脉溶栓预后差,可能与前者基线NIHSS评分较高有关。Padjen等纳入734例行静脉溶栓的急性缺血性卒中患者,发现伴心房颤动患者预后不良(mRS评分>2分)率高于不伴心房颤动患者;该项研究还显示,静脉溶栓预后较差与年龄、基线NIHSS评分和症状性颅内出血相关,而与心房颤动无关联性。Tu等认为,伴心房颤动的急性缺血性卒中患者预后不良与相应梗死灶体积较大和血流灌注不足有关。虚拟国际脑卒中试验档案(VISTA)研究共计纳入7091例急性缺血性卒中患者,其中3027例接受静脉溶栓治疗,结果显示,伴心房颤动患者较不伴心房颤动患者静脉溶栓预后差,然而心房颤动并非静脉溶栓后神经功能恢复欠佳的危险因素。Sung等共纳入143例发病3小时内接受静脉溶栓的急性缺血性卒中患者,分为NIHSS评分>10分组和NIHSS评分≤10分组,结果显示,NIHSS评分>10分组伴心房颤动者静脉溶栓后3个月预后良好(mRS评分≤1分)率高于不伴心房颤动者[30.77%(16/52)对8.33%(4/48),P=0.005],而NIHSS评分≤10分组二者3个月预后良好率差异无统计学意义[60%(12/20)对56.52%(13/23),P=0.818],提示心房颤动可能是重度急性缺血性卒中患者静脉溶栓预后良好的保护因素;该项研究还显示,伴心房颤动的重度急性缺血性卒中患者通常是CE型,此种类型脑卒中静脉溶栓后血管再通率较高,因此,伴心房颤动的重度急性缺血性卒中患者静脉溶栓预后良好。Naess等的研究显示,阵发性心房颤动组静脉溶栓后7天神经功能恢复优于持续性心房颤动组,偏相关分析显示,静脉溶栓后7天神经功能恢复与阵发性心房颤动呈正相关(r=0.300,P=0.030),而与持续性心房颤动无关联性(r=0.010,P=1.000)。亦有研究显示,不伴心房颤动的急性缺血性卒中患者静脉溶栓后神经功能恢复优于伴慢性心房颤动患者,且心房颤动时间越长、神经功能恢复越差。初次发现的伴心房颤动的急性缺血性卒中患者与不伴心房颤动患者静脉溶栓预后相近,可能与心房颤动持续时间越长、血栓越易机化、结构越牢固、对静脉溶栓药的反应越差有关。总之,对于伴心房颤动的急性缺血性卒中患者而言,静脉溶栓较不予静脉溶栓的预后更佳,而伴心房颤动与不伴心房颤动患者的静脉溶栓预后尚存争议,可能与各项临床研究中二者基线资料存在差异、未对心房颤动进行分类等有关。


三、伴心房颤动的急性缺血性卒中静脉溶栓后颅内出血

  颅内出血是急性缺血性卒中静脉溶栓后的主要并发症之一,心房颤动对静脉溶栓后症状性颅内出血的影响尚无定论。研究显示,伴心房颤动的急性缺血性卒中患者静脉溶栓后颅内出血转化率高于不伴心房颤动患者,但不增加症状性颅内出血发生率和病死率。亦有研究显示,伴心房颤动与不伴心房颤动的急性缺血性卒中患者静脉溶栓后症状性颅内出血发生率差异无统计学意义,提示心房颤动不增加静脉溶栓后症状性颅内出血发生率。Strbian等的研究显示,症状性颅内出血风险与年龄、基线NIHSS评分、早期CT征象、血糖、基线收缩压等因素相关,而与心房颤动无明显关联性。脑卒中溶栓安全性监测研究(SITS-MOST)显示,心房颤动是静脉溶栓后发生症状性颅内出血(静脉溶栓7天内NIHSS评分增加1分)的危险因素,而将NIHSS评分增加4分作为症状性颅内出血判断标准后,心房颤动并非其危险因素。上述研究均提示心房颤动不增加急性缺血性卒中静脉溶栓后症状性颅内出血的发生。2016年的一项Meta分析显示,心房颤动增加急性缺血性卒中静脉溶栓后症状性颅内出血的风险(O R=1.280,95%CI:1.080-1.520;P=0.006)。Seet等的研究也显示,伴慢性心房颤动的急性缺血性卒中患者静脉溶栓后症状性颅内出血发生率高于不伴心房颤动患者[16.36%(9/55)对5.07%(7/138),P=0.010],且慢性心房颤动过程中出现症状性颅内出血患者较未出现症状性颅内出血患者心房颤动持续时间长(59个月对23个月,P<0.05)。


四、口服抗凝药的心房颤动患者发生急性缺血性卒中的静脉溶栓策略

  华法林可以降低心房颤动患者缺血性卒中的发生率,而新型抗凝药(达比加群、利伐沙班、阿哌沙班)适用于伴非瓣膜性心房颤动的急性缺血性卒中的一级和二级预防。有研究显示,每年有1.11%-3.24%接受适量华法林或新型抗凝药的心房颤动患者发生急性缺血性卒中。口服华法林的心房颤动患者发生急性缺血性卒中时,国际标准化比值(INR)>1.70或凝血酶原时间(PT)>15秒是静脉溶栓的禁忌证。Mazya等的研究显示,口服华法林的心房颤动患者发生急性缺血性卒中时,若INR≤1.70,静脉溶栓不增加症状性颅内出血的发生率和发病3个月时病死率且不影响发病3个月时神经功能恢复。欧洲心律学会(European Heart Rhythm Association)指南不建议口服新型抗凝药的心房颤动患者发生急性缺血性卒中时行静脉溶栓治疗,除非临床资料和相关检验指标显示抗凝作用缺失,或者肾功能正常患者末次服药至静脉溶栓时间至少为2个半衰期。Shahjouei等报告6例口服达比加群的心房颤动患者发生急性缺血性卒中时行静脉溶栓治疗,未发生症状性颅内出血和其他部位出血。Nardetto等报告1例口服利伐沙班的伴心房颤动的急性缺血性卒中患者行静脉溶栓治疗后未出现神经功能恶化。Seiffge等将行静脉溶栓或血管内治疗(动脉溶栓或机械取栓)的伴心房颤动的缺血性卒中患者分为口服新型抗凝药组、口服华法林组、未口服抗凝药组,结果显示,3组患者颅内出血的发生率和病死率差异无统计学意义,且发病3个月时神经功能恢复相近。上述研究提示口服新型抗凝药的伴心房颤动的急性缺血性卒中患者行静脉溶栓是安全的,但静脉溶栓时机尚无统一标准。传统凝血功能指标如INR、PT、活化部分凝血活酶时间(APTT)并不能反应新型抗凝药的疗效。Steiner等建议,口服达比加群的急性缺血性卒中患者凝血酶时间(TT)、蛇静脉酶凝结时间(ECT)和Hemoclot凝血酶抑制剂试验正常以及口服阿哌沙班或利伐沙班的急性缺血性卒中患者抗凝血因子Xa实验正常,方考虑静脉溶栓治疗,但上述指标的测定时间通常超过4.50小时,因此尚待建立一个反映直接凝血酶抑制剂或直接Xa抑制剂抗凝水平的定量指标以筛选适宜的静脉溶栓患者。Berrouschot等报告1例口服达比加群逆转剂后再行静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者,入院时NIHSS评分11分、出院时1分,提示该药可能是一种新型治疗药物。

 

  综上所述,伴心房颤动的急性缺血性卒中患者可以从静脉溶栓中获益,但心房颤动对静脉溶栓后血管再通、发病3个月时预后良好率、症状性颅内出血的影响尚存争议。口服华法林的伴心房颤动的急性缺血性卒中患者INR≤1.70时行静脉溶栓是安全、有效的,而口服新型抗凝药的患者静脉溶栓时机尚无统一标准,新型抗凝药逆转剂有可能为急性缺血性卒中患者带来更多的静脉溶栓机会。


  来源:中国现代神经疾病杂志  2018年7月第18卷第7期


    2020/5/8 13:44:33     访问数:50
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