自身免疫性甲状腺疾病与子宫内膜异位症的相关性研究进展

  子宫内膜异位症(内异症)作为育龄期妇女常见的良性妇科疾病,所导致的月经异常、疼痛及不孕症状,严重影响患者的身心健康及生命质量。研究提示,自身免疫功能失调可能参与内异症的发病,并作为内异症发生的前驱状态,为异位病灶的进一步黏附、生长、存活提供可能。自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease,AITD)是1组因拮抗甲状腺抗原而导致的器官特异性自身免疫性疾病,越来越多的研究表明,AITD在内异症患者中较普通人群有更高的发病率,并与内异症相关的不孕、疼痛程度及月经异常显著相关;反之,内异症也可能作为AITD发生的高危因素甚至可诱导甲状腺发生癌变。这提示两者在发病机制、疾病进展和转归方面相互影响、关联密切。本文就AITD与内异症的相关性及相互作用的研究进行综述。


一、AITD概述

  AITD是暴露于环境因素并以特定基因为背景的1组器官特异性自身免疫性疾病,全球发病率约为5%,也是女性最常见的自身免疫性疾病,发病率较男性高5~10倍。临床常见的代表性的AITD 为Graves 病和桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis),两者分别以甲状腺功能亢进或减退为典型特征,同时均伴有自身免疫抗体[如促甲状腺素受体(TSHR)抗体、甲状腺球蛋白(TG)抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)等]的产生及慢性淋巴滤泡细胞增殖浸润。尽管病因机制尚未完全阐明,但目前认为,AITD发病是在遗传易感性基础上,由多种环境因素诱发、多种免疫因素参与的多因素、多环节的复杂过程。


二、内异症的自身免疫致病机制

  内异症的发病过程涉及诸多复杂的环节,包括子宫内膜细胞异常增殖和侵袭、新生血管生成、甾体激素代谢失调等。越来越多的研究支持内异症很可能是由自身免疫异常诱导的局部慢性炎症反应或损伤。一方面,内异症患者的腹膜微环境研究发现,“免疫逃逸”可能是引起内异症发生的重要的潜在因素。目前发现,几乎所有类型的免疫细胞在内异症患者中均有不同程度的数量异常和功能失调,包括腹膜中性粒细胞和巨噬细胞数量增加、自然杀伤细胞的细胞毒作用减弱以及T、B淋巴细胞异常活化等。这些异常变化的免疫细胞直接影响免疫系统功能,发生“免疫逃逸”,促进异位内膜细胞增殖、侵袭,诱导内异症的发生。另一方面,内异症患者常存在抗子宫内膜抗体、白细胞介素6等多种自身抗体及免疫炎症因子表达异常,这些免疫异常可能作为内异症发生的前驱状态,为异位病灶的黏附、种植、生长存活提供了可能。


三、AITD对内异症的影响

  1. AITD可能参与内异症发生发展的疾病过程:AITD多表现为血清甲状腺激素,如三碘甲状腺原氨酸(T3)和甲状腺素(T4;又称:四碘甲状腺原氨酸)以及促甲状腺素(TSH)水平异常,TSHR抗体、TPOAb等自身免疫抗体水平异常升高。子宫内膜是继甲状腺之外的另一内源性甲状腺激素合成的部位,正常子宫内膜间质细胞可表达TSH及其受体,且子宫内膜上皮细胞可分泌甲状腺激素并对TSH 作出应答。而研究显示,相当比例的AITD与内异症的发生密切相关(OR=4.04,95%CI 为1.53~10.65)。已有证据表明,内异症患者在位及异位内膜组织中存在甲状腺激素代谢及免疫的相关基因在转录和转录后水平的表达失调;且TSH及T3、T4均可在体外促进异位内膜上皮和间质细胞增殖及活性氧的产生,活性氧通过加强氧化应激反应加剧异位病灶的侵袭、存活;也有动物实验直接证实,Graves病模型小鼠较甲状腺功能及自身免疫正常的小鼠,其移植的内异症病灶生长更为显著(体积增大、重量增加)。类似的研究发现,内异症患者的分泌早期在位内膜中不仅存在T3和类固醇激素代谢相关的基因及分子信号通路异常表达,同时伴有免疫活化、细胞周期调节及氧化自由基生成相关的基因产物增加,尤其是在Ⅲ、Ⅳ期内异症患者中更为显著。提示AITD中甲状腺激素代谢障碍及免疫失调可能介导内异症的发生。


  此外,甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor,THR)A2基因是编码THR的截断亚型,为T3转录活性的竞争性抑制剂,在内异症患者的异位内膜中THRA2 mRNA和蛋白的表达较正常子宫内膜明显增高;碘化甲状腺原氨酸脱碘酶2(DIO2)在甲状腺激素代谢中发挥重要的酶活性,能将甲状腺素原(T4)脱碘到具有生物活性的T3中,而DIO2在内异症患者的在位及异位内膜组织中的表达显著下降;而TG和单羧酸转运蛋白8(MCT8)分别作为合成T3底物的糖蛋白及转运蛋白,在内异症在位内膜中表达均下调。据此推测,活性甲状腺激素T3的合成受阻可能是其诱导异位内膜组织发生病变的重要环节,进一步提示AITD相关的甲状腺激素代谢及免疫失调可能参与内异症发生发展的病理生理过程。


  2. AITD与内异症相关的不孕:中~重度内异症患者常因广泛的盆腔粘连引起输卵管等解剖结构失常,影响正常受孕;此外,内异症患者常因始基卵泡数减少、优势卵泡体积萎缩、受精卵质量下降等造成不同程度的卵巢储备功能减退;再者,内异症患者在位内膜中PR表达异常、抗子宫内膜抗体增加等协同降低了子宫内膜容受性,阻碍胚胎着床。以上均可解释内异症相关不孕的潜在原因,而AITD作为自身免疫性卵巢早衰最常合并的自身免疫性疾病,已有较多学者证实其与不孕症的发生密切相关。AITD女性患者发生不孕症的相对风险约为正常女性的2.1倍,尤其可增加内异症相关不孕的发生风险达2.5倍以上(RR=3.57,95%CI 为1.09~11.80,P=0.036)。不仅如此,研究还表明,内异症相关的不孕妇女中TPOAb阳性率达29%;类似的研究也显示,在血清TPOAb阳性(AITD)的不孕症妇女中,有近半数合并不同程度的内异症,远高于普通育龄期妇女中内异症的发生率。


  目前,关于AITD介导内异症相关不孕的确切证据较为有限,可能的依据包括:(1)AITD存在甲状腺激素T3等的代谢异常,而T3通过与卵母细胞中的T3受体结合,促进卵母细胞成熟、雌孕激素分泌,并增加子宫内膜对雌激素的敏感性,对于维持子宫内膜容受性至关重要,因此,AITD伴甲状腺功能障碍时,异常升高或降低的甲状腺激素可能通过影响子宫内膜容受性诱导或加重内异症相关不孕的发生。(2)AITD存在免疫调节及免疫应答障碍,如自然杀伤细胞比例下降、B淋巴细胞数量异常升高等,加重内异症的局部炎症反应,利于异位内膜细胞的增殖、侵袭,在促进内异症发展的过程中进一步通过改变免疫炎症微环境影响正常受孕-。


  3. AITD与内异症相关的月经异常:甲状腺激素可调控雌孕激素等类固醇激素的合成及分泌过程,与卵巢发挥正常的内分泌功能密切相关。AITD常合并甲状腺功能障碍,表现为甲状腺激素水平异常升高(甲状腺功能亢进)或下降(甲状腺功能减退),因此,AITD可能通过引起雌孕激素水平失调诱发内异症患者的月经异常。目前已有的研究证实,甲状腺功能减退时,血清TSH水平升高与内异症患者的月经紊乱及异常子宫出血程度呈正相关,这可能是由于:(1)甲状腺功能减退时,增多的TSH可抑制性激素结合球蛋白(SHBG)的产生,进而抑制外周雌激素的代谢,造成局部高雌激素环境,使得下丘脑-垂体-卵巢轴功能紊乱-,引起无排卵或排卵障碍性异常子宫出血的发生;(2)甲状腺激素能协同FSH、LH促进卵巢颗粒细胞分泌孕激素,因此甲状腺功能减退时,可能造成LH应答延迟-,致使孕激素水平下降、黄体功能不足,导致内异症患者的月经周期缩短;(3)另有相关证据显示,甲状腺功能减退时可间接抑制凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ的合成,增加诱发内异症患者异常子宫出血的风险-。


  甲状腺功能亢进也可引起月经异常,与健康妇女相比,甲状腺功能亢进患者罹患月经紊乱的概率约高2.5倍,且大多数表现为经量减少甚至闭经。但目前甲状腺功能亢进与内异症患者月经异常相关性的研究较少,高质量的证据有限,两者的确切关联仍需进一步探讨。


  4. AITD对内异症的其他影响:AITD除可能参与内异症的发病机制,诱导或加重内异症相关不孕及影响月经外,另据国外大型回顾性队列研究显示,AITD与内异症患者的疼痛严重程度相关,尤其表现为合并桥本甲状腺炎的内异症患者其慢性盆腔痛视觉模拟评分(VAS)更高,评估内异症严重程度的美国生育学会(AFS)总分更高,与不合并AITD的内异症患者相比,差异有统计学意义。该研究还揭示了合并AITD的深部浸润型内异症类型占比更大。这提示,合并AITD的内异症患者的疾病表现可能更严重,因此,对这类患者应考虑加强甲状腺功能、自身免疫抗体及内异症病变进展情况的监测。


  此外,AITD还可能影响或弱化内异症的药物治疗效果。目前,用于治疗内异症的激素类药物如促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)、高效孕激素、左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)等多为通过降低局部或全身雌激素水平而抑制异位病灶生长,达到缓解症状、降低复发风险的目的。而日本学者的研究指出,合并Graves病的内异症、子宫腺肌病患者与正常妇女相比,对亮丙瑞林的治疗反应明显减弱,表现为痛经及经量增多症状无缓解、血清CA125水平持续高值。据此推测,甲状腺功能及免疫正常可能是维持、保障内异症治疗药物发挥作用、抑制异位病灶生长的基础条件之一。


四、内异症与AITD及甲状腺癌的潜在关联

  1. 内异症可能通过雌激素及其受体诱导Graves病的发生:内异症与AITD尤其是Graves病在细胞免疫及体液免疫方面存在许多共性。有证据显示,内异症可能作为Graves病的高危因素,增加Graves病的发病风险约1.5倍,推测雌激素可能为联结两者的核心因素。内异症一直以来为公认的雌激素依赖性疾病,而Graves病在女性中的患病率高出男性约5倍,并且已有研究证实,雌激素可能通过调节自身免疫反应诱导Graves 病的发生。不仅如此,ERβ基因(ESR2)不仅在内异症异位内膜与正常内膜中存在显著的差异化表达,其单核苷酸多态性(SNP)也与Graves病的易感性密切相关。因此,内异症有可能通过雌激素及其受体介导的机制诱导Graves病的发生。


  2. 内异症可能增加甲状腺癌变的风险:AITD患者的甲状腺肿瘤发病率较高,可能与TSH水平及自身免疫抗体异常有关。而不容忽视的是,内异症可能会增加甲状腺癌变的风险。来自芬兰国家癌症中心的调查数据,对近5万例内异症患者进行的长达84万人次-年的随访结果显示,内异症患者罹患甲状腺癌的风险增加40%以上[标准化发病率(SIR)为1.43,95%CI 为1.23~1.64],尤其是在腹膜型和卵巢型内异症中更为明显,恶变的甲状腺病理类型多为乳头状甲状腺癌。此外,对内异症患者卵巢外组织器官恶变风险的荟萃分析也显示,内异症与甲状腺癌的发生呈正相关。因此,对内异症患者行AITD筛查的同时,警惕甲状腺癌变也很有必要。


  内异症和AITD均为育龄期妇女的常见疾病,两者之间在发病机制、临床症状、疾病进展及转归上相互作用,相互关联。一方面,AITD可能通过异常免疫及代谢调控内异症的发生及进展,为探索内异症的潜在病因机制及靶向免疫治疗提供了新的视角和可能;另一方面,内异症可能通过雌激素及其受体途径增加AITD的发病及恶变风险。因此,强调诊治内异症和AITD时,对两者进行必要的联动思考及筛查可能具有重要的临床意义。但基于目前的直接证据尚有限,AITD与内异症间的相关性及具体机制仍有待进一步研究探讨。


  参考文献:略


  来源:中华妇产科杂志2020年2月第55卷第2期


    2020/4/21 17:24:28     访问数:143
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