比较各种血栓和出血风险评分临床应用优劣的最新进展

作者:郑刚[1] 
单位:天津瑞京医院[1]

  心房颤动(AF)最大的危害是发生血栓栓塞并发症,它是导致AF患者致残、致死的主要原因。非瓣膜性房颤(NVAF)患者的卒中风险是正常人的 5~6倍,年发生率约为5%。因此,预防卒中对AF患者尤为重要[1]。口服抗凝药(OAC)是目前预防AF血栓栓塞并发症最有效的方法,调整剂量的华法林可使AF卒中的相对危险降低68%,优于单用或双联抗血小板治疗。华法林显著减少卒中发生率,而接受阿司匹林治疗的患者与未接受抗栓治疗人群卒中发生率相似[2]。然而,抗凝治疗在减少卒中风险的同时伴随着出血风险,严重者如颅内出血甚至可致死,权衡卒中及抗凝出血风险是个体化抗凝决策的前提。为此,先后采用血栓和出血的危险因素设定了几个评估血栓和出血危险的评分,评分高者发生血栓或出血的危险高、患者的预后差。但是临床实践中发现每一种血栓和出血危险评分均存在一定的局限性,哪一种危险评分方案更适合我国基层临床医师已引起人们的关注。本文汇总最新发表有关血栓和出血评分方案在临床应用的比较,提出适合我国临床医师采用的快速、床旁可以进行临床预后判断的方法。


1 血栓和出血危险评分的方法


  1.1CHADS2评分

  CHADS2积分包括充血性心力衰竭(C)、高血压(H)、年龄≥75岁(A)、糖尿病(D)、既往卒中或短暂性脑缺血(TIA)(S)等危险因素,前4项因素各积1分,卒中/TIA史积2分。最初定义CHADS2积分0分为低危、1~2分为中危、≥3分为高危。而近年来研究均显示CHADS2积分为1分的AF患者仍然可以从华法林抗凝治疗中获益,因此欧美指南更新均建议将CHADS2评分0分定义为低危、1分为中危、≥2分为高危,并采取更加积极的抗凝策略[3]。


  1.2CHA2DS2VASC积分

  CHA2DS2VASC评分对AF患者的卒中风险进行评估,它在CHADS2评分基础上将AF患者年龄≥75岁由1分改为了2分,增加了血管疾病(VA)、年龄65~74岁(A2)、女性(SC)三个危险因素,最高积分为9分。即CHA2DS2VASC积分≥2分者需服用口服抗凝药物; CHA2DS2VASC积分为1分者,服口服抗凝药或阿司匹林均可,但优先推荐口服抗凝药物;无危险因素,即CHA2DS2VASC积分0分者,可服用阿司匹林或不进行抗栓治疗,不抗栓治疗优先。2012年ESC指南中口服抗凝药应用范围进一步扩大,指南指出:CHA2DS2VASC积分≥1分的患者,应选择华法林或新型口服抗凝药(NOAC)抗凝;无卒中危险因素患者不推荐抗栓治疗[4]。


  1.3ATRIA评分

  ATRIA(Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation)评分是AF抗凝危险因素的简称。这种风险评分与CHADS2评分、CHA2DS2-VASc评分有明显的不同之处,它增加了肾功能不全指标,扩大了年龄的范围,增加了权重,同时纳入了年龄与卒中病史的相互作用。总体而言,ATRIA评分、CHADS2和CHA2DS2VASc评分中纳入的危险因素及其分值,根据积分 0~5、6 及 >6 将AF患者分为栓塞低危、中危和高危组。有研究显示,较之 CHA2DS2-VASC 评分,该法可更好地区分AF患者的栓塞风险,但因其相对繁琐、复杂的积分方法,限制了其临床应用[5]。


  1.4 HAS-BIRD

  HAS-BLED出血评分,是指AF患者在进行抗凝治疗之前,要进行一个出血风险的综合评估,H代表的是高血压(收缩压大于≥160mmHg),A代表肝或者肾功能的异常,S代表脑卒中,B代表出血,I代表国际标准化比值(INR)值易波动,E代表老年(年龄≥65岁),D代表联用抗血小板药物或者嗜酒,最高分为9分。肝功能异常是指患者存肝病,或者目前患者的丙氨酸氨基转移酶大于正常值上限3倍。肾功能异常是指患者目前为慢性透析状态、肾移植状态,或者目前患者的血清肌酐水平大于200μmol/L。出血是指既往有过出血病史,或者目前存在可能出血的倾向。INR易波动是指国际标准化比值不稳定,在治疗窗内的时间小于60%。HAS-BLED出血评分主要用于筛查存在出血风险的高危患者,0~1为出血低危风险、≥3为出血高危风险[6]。


2 对卒中危险评估的比较


  Aspberg等[7]使用瑞典国家注册数据,筛选出所有住院及门诊的AF患者,计算患者其ATRIA、CHADS2和CHA2DS2VASc三项评分。每项评分的预测能力使用接受者操作特征(ROC)曲线下面积(AUC)和净重新分类指数(NRI)评估。在没有接受华法林抗凝的152 153例AF患者中,在平均2.23年的随访间共观察到了11 053例(3.2%/年)缺血性脑卒中事件。使用每个风险评分的全部得分系统,ATRIA的AUC为0.708,显著优于CHADS2的0.690和CHA2DS2-VASc的0.694。对于低/中/高缺血性卒中的风险,使用标准的分界,ATRIA的AUC为0.668,优于CHADS2和CHA2DS2VASc(分别为0.663和0.593)。NRI结果同样支持ATRIA评分。该研究提示,在预测无抗凝AF患者的缺血性脑卒中风险方面,ATRIA优于CHADS2或CHA2DS2VASc。


  一项荟萃风险评估了CHADS2 和CHA2DS2-VASc评分系统对非AF患者卒中发生诊断的准确性。该研究纳入CHADS2和CHA2DS2-VASc评分对非AF患者卒中发生的风险分层的研究。结果结果显示,在选出的114项研究中,最终选择了6个试验纳入荟萃分析。CHADS2和CHA2DS2VASc合并诊断的比值比(DOR)分别为2.86和2.80。CHA2DS2VASc评分比CHADS2评分(AUC:0.920比0.768)更灵敏。然而,这两个分数显示有固有的异质性和不良的特异性。


  该研究结果提示,非AF患者应用CHADS2和CHA2DS2VASc评分对卒中风险进行危险分层总的诊断准确性较好[8]。另一项研究探讨CHADS2、CHA2DS2VASc和HATCH评分在预测新发AF和对卒中严重程度分层的比较,该研究入选了13 878例以往无AF首次发生卒中住院患者和12 567例出院接受随访的患者。研究结果显示,对无AF发生缺血性卒中患者发生AF和卒中严重程度预测的C统计值从CHADS2、CHA2DS2VASc到HATCH越来越高[9]。


  Tokunaga等[10]分析了缺血性卒中或TIA的NVAF患者风险评估得分与其两年后各类临床结局的相关性。该研究共纳入1 192例缺血性卒中或TIA发作7 d内的NVAF住院患者进行分析,其中缺血性卒中患者1 141例,TIA患者51例。研究结果显示,随入院前各项评分的增加,患者的死亡/残疾发生情况、死亡率以及缺血性或出血性事件均显著增加[CHADS2(死亡/残疾和死亡率均P<0.001,缺血性或出血性事件P=0.024),CHA2DS2VASc (三种结局事件均P<0.001)以及HAS-BLED(死亡/残疾P=0.004,死亡率P<0.001,缺血性或出血性事件P=0.024)]。入院前风险评估的各项评分与所有治疗结局均呈现独立相关性:CHADS2(死亡/残疾P<0.001;死亡率P<0.001;缺血性或出血性事件P=0.016), CHA2DS2VASc(三种结局事件均为P<0.001)和 HAS-BLED(三种结局事件分别 P<0.001;P<0.001;P=0.008)。另一项研究调查了采用CHADS2和CHA2DS2VASc评分对有或无AF且发生了卒中的患者预后判断,该研究入选973例患者,研究结果显示,两种评分方法对高危患者预后判断均有效,两种评分方法评估的高危患者卒中复发、主要不良心血管事件和全因死亡发生率高,两种评分方法对有或无AF而发生卒中患者预后评估均有较好的阴性预测值,但CHA2DS2VASc评价比CHADS2评分更敏感[11]。


3 对缺血性心脏病预测的比较


  急性心肌梗死(AMI)导致AF预后不良,与患者死亡率显著增加有关。Pang等[12]在探讨了CHADS2和CHA2DS2VASc评分对AF患者AMI的预测价值。这项回顾性研究纳入了5 140例NVAF患者,300例AMI患者和4 840例无AMI的受试者。在基于预测AMI风险的ROC曲线来确定CHADS2和CHA2DS2VASc评分的最佳截断值。研究结果显示,在对高脂血症、高尿酸血症、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退症和阻塞性睡眠呼吸暂停进行调整后,CHADS2评分和CHA2DS2VASc评分与AF患者发生AMI的比值比增高相关。在预测高危AMI的AF患者上CHADS2评分的AUC为0.787,CHA2DS2VASc评分具有相似的准确性(AUC为0.750)。然而,这两个基于临床的风险评分的预测准确性相似。该研究提示,CHA2DS2VASc评分具有很好的识别高危AF患者的预测价值,但是在预测发生AMI的患者上其并不显著优于CHADS2评分。


  Huang等[13]探讨了采用CHADS2、CHA2DS2-VASc和R2CHADS2评分预测冠心病患者死亡风险。该研究入选了经冠状动脉造影确诊的冠心病患者3 295例,平均随访24个月发现,随着CHADS2、CHA2DS2-VASc和R2CHADS2积分的增加,冠心病患者死亡危险显著增加。多变量分析显示,3种评分每增加1分,冠心病患者死亡危险分别增加60%、111%和82%。与CHADS2评分相比,CHA2DS2-VASc和R2CHADS2评分对冠心病患者死亡危险预测更敏感。


4 出血风险的评估


  Bergmark等[14]对ENGAGE AF-TIMI 48试验中采用不同量表评估的患者的出血预后进行分析。涉及的量表有ISTH、TIMI、GUSTO和BARC出血量表。ENGAGE AF-TIMI 48试验共纳入21 105例有卒中风险的AF患者(CHADS2评分≥2),予以高剂量的华法林(60/30 mg/d)或低剂量的依度沙班(30/15 mg/d)治疗。中位随访2.8年,统计患者的出血事件。通过ISTH、TIMI、GUSTO和BARC量表计算年化事件率,并比较各治疗组的效果。将各个量表最严重事件进行对比发现,ISTH大出血是最常见(1289例)、TIMI大出血次之(548例),然后是GUSTO重度/危及生命的出血(347例)和BARC 3c+5出血(276例)。无论出血程度如何,与华法林相比,依度沙班均可降低出血风险。此外,首次出血事件越严重,使用依度沙班时的风险降低越明显。胃肠出血和非肠出血的趋势一致。该研究提示,对于有卒中危险的AF患者,在常用的出血量表中,最严重出血事件的频率有4倍多的差异。


5 指导抗凝治疗


  Katz等[15]探讨使用CHADS2和CHA2DS2VASc评分定义AF患者服用OAC变化趋势。该研究入选346 068例平均年龄65岁AF患者,其中20%的患者 CHADS2评分等于0,80%的患者CHADS2评分等于1;然后用CHA2DS2VASc评分重新对这些入选患者进行危险评分后使OAC使用率从42%上升到48%,直接新型OAC从5%上升到30%。随着使用CHA2DS2VASc评分的增加(OR=2.07)和心律控制(OR=1.34)OAC使用增加。该研究提示,与使用CHADS2评分相比,AF患者用CHA2DS2-VASc评分可增加OAC使用率。


  另一项研究探讨了使用CHADS2评分与使用CHA2DS2-VASc评分对比,检测华法林对成年AF患者卒中发生危险。该研究入选7 669 844例成年AF患者,采用双变量和多变量分析使用CHADS2评分与使用CHA2DS2-VASc评分对AF患者使用华法林影响。双变量分析结果显示,使用CHADS2评分的AF患者18.8%使用华法林抗凝治疗,而使用使用CHA2DS2VASc评分的AF患者21.5%的患者使用华法林治疗。Logistic回归分析显示,随着CHADS2积分的增加,华法林的使用率也增加。该研究显示,CHA2DS2VASc评分较CHADS2评分增加AF患者华法林使用率[16]。


  Yoshizawa等[17]比较了CHADS2、CHA2DS2-VASc和R2CHADS2评分对日本NVAF患者预后的判断。该研究入选了332例NVAF患者,调查采用3种危险评分方法下的缺血性卒中和体循环栓塞的发病率。研究结果显示,3种危险评分的积分越高,缺血性卒中和体循环栓塞的发病率越高。Logistic回归分析显示,CHADS2评分(HR=4.74)、CHA2DS2VASc评分(HR=4.15)和R2CHADS2评分(HR=1.94)可独立预测缺血性卒中和体循环栓塞的发生。ROC曲线下面积分析显示CHADS2、CHA2DS2VASc和R2CHADS2评分的AUC分别为0.87、0.89和0.85。该研究结果提示,CHADS2、CHA2DS2VASc和R2CHADS2评分对日本NVAF患者危险分层均有效。


6 其他


  Hu等[18]探讨了采取CHA2DS2VASc、CHADS2和HATCH评分预测癌症患者发生AF的危险。该研究入选760 339例癌症患者采用3种危险评分的方法计数积分。ROC曲线下面积分析显示,CHA2DS2VASc、CHADS2和HATCH评分预测癌症患者发生AF的危险的AUC分别为0.63、0.67和0.69,3种方法无显著性差异。该研究提示,对癌症患者发生AF的预测3种评分方法均可以,HATCH评分比CHA2DS2-VASc和CHADS2评分稍敏感。


  睡眠呼吸暂停综合征与外周血管疾病相关,Wu等[19]采用CHADS、CHADSASc和ABCD评分预测睡眠呼吸暂停综合征患者发生外周血管疾病。该研究入选10 702例参试者和4 242例睡眠呼吸暂停综合征患者。研究结果显示,睡眠呼吸暂停综合征和对照组外周血管疾病发病率相似。多变量COX回归分析显示,睡眠呼吸暂停综合征不能预测外周血管疾病的发生;倾向性配对分析结果同样显示睡眠呼吸暂停综合征不能预测外周血管疾病的发生。3种危险评分的积分越高,外周血管疾病发病率越高。与其他危险评分相比,ABCD评分对外周血管疾病诊断最敏感。


7 对未来血栓危险评分改进的展望


  新的了证据显示,虽然目前对血栓和出血评分方案有多种,但都有一定的局限性。一些新的特异性高的标志物,如心肌损伤生物标志物(心肌肌钙蛋白)和心肌应激生物标志物N末端利钠多肽前体(NT-proBNP)与AF卒中风险密切相关,可以部分校正这些局限性。


  近年来的研究表明,肌钙蛋白水平升高与卒中风险的增加独立相关,并且风险似乎与升高程度线性相关。无论CHA2DS2-VASc评分如何,NT-proBNP均与AF患者的不良事件相关(其风险可能高于肌钙蛋白),且NT-proBNP较整个CHADS2评分具有更强的预测能力。考虑到目前评分系统的C统计值未达到最佳标准,使用生物标记物有助于改善AF患者的风险评估,新的卒中风险评分可能包含这些参数。此外,包括卒中风险在内的不良结局风险的提高,或与生物标志物增加相关[20]。


  目前,生物标志物在AF患者中的临床应用不多。生物标志物应用或有以下优势:①有助于提高对AF病理生理学和相关卒中风险的了解;②或有利于识别对抗凝药物反应不良的患者,这也进一步强调风险因素修正,以降低卒中风险;③为早期疾病检测(对生物标志物升高者进行筛查)和寻找新型治疗方法(药物治疗靶点)提供了希望。另外,与卒中及其他不良事件相关的生物标志物还包括肾功能不全(肾小球滤过率和胱抑素c)、凝血异常(D-二聚体)和炎症(IL-6和CRP)。有些标志物可能仅为未来风险的标志物,但有些标志物可能与潜在心血管事件的病理生理学相关。


小结


  新的临床证据表明不同血栓和出血危险评分方案包含的内容不同,其临床适用情况亦不尽相同。概括的讲,CHADS2评分能够用简单的方式筛选出真正的卒中高危患者,筛选出最需要抗凝治疗的对象;而CHA2DS2VASc评分的主要作用是筛选出真正低危的、不需要抗凝治疗的AF患者,从而避免过度抗凝治疗。我国目前所面临的主要问题是,AF患者抗凝治疗严重不足。CRAF研究针对我国111家医院的调查结果显示,在有抗凝适应证(CHADS2评分或CHA2DS2VASc评分≥2分)的患者中,分别仅有24.8%和25.6%单独应用抗凝药物或抗凝药物与抗血小板药物联用。而在无抗凝适应证(CHA2DS2VASc评分为0)的患者中,却有31.2%应用抗凝药物。而且,随着CHADS2评分或CHA2DS2VASc评分增加,抗凝药物的应用率反而降低[21]。我们当务之急是让大多数卒中高危的AF患者得到抗凝治疗。因此在现阶段,我国一般综合性医院仍应继续推广CHADS2评分方案,但对于部分中心性医院的AF专科或抗凝治疗专科,可以推广CHA2DS2-VASc评分系统。


参考文献:略


    2020/4/17 16:58:54     访问数:400
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