SGLT3及其与代谢性疾病的关系研究进展

作者:冉玲[1] 唐镱洲[1] 何丽萍[1] 谭芯[1] 向宇[1] 任亦星[1] 
单位:川北医学院附属医院[1]

一、小肠黏膜上皮细胞葡萄糖吸收机制


  葡萄糖是人体的主要能源物质,参与机体代谢,在维持内环境稳态中起着重要作用。葡萄糖吸收主要通过肠黏膜上皮细胞的两类膜结合转运蛋白:钠-葡萄糖协同转运蛋白(sodium-glucose cotransporters,SGLTs)和葡萄糖转运蛋白(glucose transporter,GLUT)[4,5]。GLUT蛋白家族负责将肠细胞内的葡萄糖通过基底外侧膜(baso lateral membranes,BLM)转运至血液,SGLTs介导肠腔葡萄糖穿过小肠刷状缘膜(brush border membrane,BBM)侧进入肠细胞[6]。SGLTs作为葡萄糖吸收的第一站,有着举足轻重的意义。


二、钠-葡萄糖协同转运蛋白家族


  SGLTs作为钠-葡萄糖协同转运蛋白家族,广泛分布于小肠上皮细胞、肾近曲小管等组织器官,参与葡萄糖、氨基酸等营养物质的运输[4]。目前对于SGLTs蛋白的研究焦点多聚集于SGLT1、SGLT2、SGLT3。SGLT2主要分布于肾脏,SGLT3广泛表达于机体组织,其中主要表达于神经肌肉接头和肠神经系统[7]。SGLT3因其第457位的氨基酸为谷氨酸,该氨基酸不是与糖结合的关键氨基酸,所以SGLT3不参与转运葡萄糖[8],而是作为糖吸收的一种感受器,与糖结合引起阳离子内流从而导致膜的去极化,促进葡萄糖的吸收[9]。Freemanetal等[10]提出,肠道中葡萄糖的含量、抑制胃排空和刺激肠液分泌都与SGLT3相关。


三、SGLT3的生化、生理特性


  2003年,Diez-Sampedro等[1]人完全克隆了人类SGLT3 cDNA。人SGLT3的基因SLC5A4位于22号染色体22q12.3位点,该基因包含17个外显子[11]。SGLT3由14个跨膜螺旋结构组成,其中排列在第457位的氨基酸为谷氨酸。由于该氨基酸不是与糖结合的关键氨基酸,所以SGLT3不具有运输葡萄糖的能力[12]。非洲爪蟾卵母细胞的电生理学研究表明,hSGLT3可能是感受葡萄糖刺激的Na+通道。当hSGLT3受到刺激时,会引起细胞中钠离子水平提高,进而引发钠依赖性去极化,导致由SGLT1、SGLT2介导进入细胞中的葡萄糖增加[13,14]。在人类mRNA表达筛选中,SGLT3的表达在小肠中显示最高,其次是骨骼肌和睾丸组织。低水平的表达普遍存在于肾上腺、骨髓、心脏、肾脏、肺、前列腺、脊髓、胃、甲状腺、气管、子宫、脑和血管等组织[15]。


四、SGLT3与相关疾病


  1.肠SGLT3与糖尿病

  (1)肠SGLT3在葡萄糖稳态中的作用

  葡萄糖是人体生命活动中不可或缺的营养物质,直接参与人体的新陈代谢[16]。正常机体血清葡萄糖含量维持在一定水平,称为血清葡萄糖稳态。机体多经由激素调节与神经-激素调节实现稳态,其中胃肠道器官及组织起着不可忽视的作用,如胰岛、小肠等。小肠作为葡萄糖吸收的主要场所,表达于小肠肠顶端细胞膜的SGLT3扮演着重要角色。研究发现在葡萄糖和和Na+/H+存在的情况下,SGLT3产生膜电流而不具有转运葡萄糖的能力,基于此笔者认为SGLT3作为葡萄糖传感器,促进葡萄糖吸收[17,18]。此外,Pal等人[19]报道糖尿病患者肠上皮细胞SGLT3表达上调,其可能导致葡萄糖吸收过多,加重病情。


  (2)影响肠SGLT3表达的因素

  有关非洲爪蟾卵母细胞研究表明,SGLT3可被几种亚氨基糖激活,包括1-脱氧野尻霉素(DNJ),N-丁基-1-脱氧野尻霉素和N-羟乙基-α-脱氧野尻霉素(米格列醇)[13]。SGLT3的表达可能还与胃排空的速度有关,胃食糜排空速度降低后会逐渐降低十二指肠中的pH,进而影响SGLT3的表达。此外,Soták的实验指出米格列醇可上调SGLT3的表达,导致细胞急剧去极化,影响葡萄糖的吸收[20]。


  (3)2型糖尿病患者肠SGLT3的表达变化

  2型糖尿病是胰岛素相对不足所导致的慢性疾病,以高血糖症为代谢特征[21]。SGLT3作为葡萄糖感受器存在于消化道,刺激SGLT3可促进葡萄糖的吸收[22]。在糖尿病患者中,SGLT3的表达增加,这可能是患者的膳食糖类摄入增加所致。与此同时,我们也发现在大鼠2型糖尿病模型中,肠SGLT3的mRNA表达增加。SGLT3表达增加的现象可能与葡萄糖耐量降低有关,并且发生在胰岛素抵抗和高胰岛素血症出现之前[23]。综上所述,笔者推测SGLT3可能作为葡萄糖感受器,存在于消化道中,感受葡萄糖的刺激,介导葡萄糖吸收,引起机体一系列的代谢变化。


  2.SGLT3与非酒精性脂肪肝

  非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是21世纪全世界重要的公共健康问题之一[24],是指超过5%的肝细胞中存在脂肪变性,且主要以肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征[25]。近20年来,NAFLD的发病率高达20%~30%,呈明显上升趋势且已经成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病[26]。肝脏作为调节血糖的主要器官之一,在葡萄糖的贮存、分布和调节中起着重要作用[27]。肝脏可通过糖原合成及脂肪合成维持血糖浓度相对稳定。研究表明SGLT3的上调可导致葡萄糖吸收过多,血糖长期维持于高浓度水平。高浓度血糖促使肝脏合成糖原与脂肪增加,与此同时,葡萄糖吸收量的变化将影响细胞内自噬基因Atg7/Atg8的表达,从而改变肝细胞内脂肪的降解,加剧脂肪在肝细胞内的沉积[27]。SGLT3作为感受葡萄糖的转运蛋白,在NAFLD患者表达情况尚不明确,因此我们设想SGLT3可能通过调节葡萄糖吸收,从而改善NAFLD的发生发展。但其具体机制仍不清楚,仍需进一步深入研究,以期为临床治疗NAFLD提供新思路。


  3.SGLT3与肾脏疾病

  肾脏作为过滤与重吸收葡萄糖的重要器官,参与血糖稳态的维持,其作用不容忽视[29]。人SGLT3在肾近端小管HK-2细胞系大量表达,当细胞外葡萄糖浓度达到一定阈值时,促进Na+流入细胞内,促进管腔葡萄糖吸收[30]。当血糖浓度升高时,葡萄糖传感效应相应增强,经肾脏滤过以及重吸收的葡萄糖量也随之增加[31]。研究报道,糖尿病患者近端小管中SGLT3表达的上调可能有助于肾脏中Na+运输的升高,这提示SGLT3在调节肾脏Na+的吸收及肾脏血液动力学改变中起着一定的作用。基于此,笔者认为肾脏SGLT3的过度表达是导致肾脏超滤的产生和肾损伤的主要原因,最终引发糖尿病肾病[32]。目前关于SGLT3在肾脏中的表达及活性的研究少之甚少,亟待研究。


五、SGLT3抑制的降糖效果及其多重获益的研究


  1.SGLT3与Roux-en-Y胃旁路手术

  Roux-en-Y胃旁路手术(Roux-en-Y gastric bypass,RYGB)是一种改变肠道结构及大部分胃功能的减重手术,目前已被公认是肥胖患者长期有效控制体重的唯一方法,同时也可治愈和明显改善肥胖相关代谢性疾病如2型糖尿病、高脂血症、非酒精性脂肪肝、痛风等。这些改善主要归因于肠道葡萄糖吸收能力的降低[33]。实验研究表明,大鼠RYGB手术后小肠中GLUT2等转运蛋白表达并无差异,与此相反,SGLT3bmRNA的表达大幅度下降[34]。此外,Sheng Yan指出[35],小鼠胃旁路术后胃肠道SGLT1/SGLT3表达降低导致葡萄糖吸收的减少。这些数据提示RYGB术后肠道SGLT3的改变在肥胖及其代谢性疾病中发挥着一定作用。综上,肠道中表达的SGLT3已成为改变病理条件下膳食葡萄糖吸收的主要靶点,而RYGB与SGLT3之间的机制仍不明确,需要更直接的证据进行证明[11]。


  2.药物抑制SGLT3的表达及其活性

  钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂在降低血糖等方面有着显著的作用,现已成为了最新一类有效控制血糖的药物[36]。临床运用SGLT2抑制剂治疗的糖尿病患者尿葡萄糖排泄增加,血清葡萄糖浓度明显降低,糖尿病病情得以控制。同时研究显示,SGLT2抑制剂虽不能直接作用于SGLT3,但可影响肾SGLT3的表达和活性[14]。如上文所述,SGLT3作为感受器可直接感受葡萄糖的浓度,那么,直接抑制SGLT3是否能够达到更好的治疗效果?由于SGLT3这种蛋白在人体组织中的表达及其功能知之甚少,SGLT3抑制剂的开发也未能有足够理论支撑。因此,这一方面的空白急需科研工作者填缺。


六、小结与展望


  SGLT3作为SGLTs蛋白家族的一员,扮演着葡萄糖传感器这一角色,在维持血清葡萄糖稳态中有着不可忽视的作用。SGLT3主要表达于小肠与肾脏组织中,参与葡萄糖的吸收。SGLT3蛋白的上调可使肠上皮细胞吸收葡萄糖的能力增加,导致更多的葡萄糖进入血液循环,血糖维持在高水平。高血糖症可导致一系列代谢性疾病的发生,如2型糖尿病、NAFLD、肾病等。因此,能否通过抑制SGLT3从而降低血糖,从而防止代谢性疾病的发生发展?现有研究表明糖尿病大鼠接受RYGB术后,SGLT3表达明显降低,葡萄糖吸收减少,有效控制糖尿病的病情发展。这一实验提示SGLT3可能成为新的治疗靶点,有效控制血糖,改善代谢性疾病的发生发展。由于目前相关研究缺乏,SGLT3在2型糖尿病、NAFLD等代谢性疾病中的作用机制尚不完全明确,仍需进一步研究,为临床治疗代谢性疾病提供新的靶点。


参考文献:略


文章来源:中华肥胖与代谢病电子杂志 ,2019 年11 月第5 卷第4期


    2020/4/14 8:36:13     访问数:82
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