血栓和出血危险评分临床应用研究的最新进展

作者:郑刚[1] 
单位:天津瑞京医院[1]

  心房颤动(AF)是临床上最常见的心律失常之一。同正常人群相比,AF具有很高的致死率和致残率,血栓栓塞并发症是其致残、致死的主要原因。非瓣膜性房颤(NVAF)患者的卒中风险是正常人的 5~6倍,年发生率约为5%。因此,预防卒中对AF患者尤为重要[1]。口服抗凝药(OAC)是目前预防AF血栓栓塞并发症最有效的方法,调整剂量的华法林可使AF卒中的相对危险降低68%,优于单用或双联抗血小板治疗。华法林显著减少卒中发生率,而接受阿司匹林治疗的患者与未接受抗栓治疗人群卒中发生率相似[2]。然而,抗凝治疗在减少卒中风险的同时伴随着出血风险,严重者如颅内出血甚至可致死,权衡卒中及抗凝出血风险是个体化抗凝决策的前提。为此,先后采用血栓和出血的危险因素设定了几种评估血栓和出血危险的评分,评分高者出现血栓/卒中或出血的危险高、患者的预后差。但近年最新的临床证据显示,这些评价AF患者血栓和出血风险的评分也可以用于无AF患者的危险分层和预后的判断。


1 流行病学


  CRAF研究针对我国111家医院的调查结果显示,该研究为一项多中心横断面研究,连续纳入4 161例AF患者,其中85.6%(3 562例)为NVAF患者,其余14.4%(599例)为瓣膜性AF患者。12.3%为新发AF,32.4%为阵发性AF,31.1%为持续性AF,23.9%为永久性AF。在NVAF患者和风湿性瓣膜性AF患者中,31.7%应用抗凝药物,仅0.9%应用新型OAC;61.2%的患者应用抗血小板药物;2%的患者同时用抗血小板药物和抗凝药物。在NVAF患者中,CHADS2评分≥2分者占54.4%,CHA2DS2-VASc评分≥2分者占76.6%;18%的患者HAS-BLED评分≥3分。在有抗凝适应证(CHADS2评分或CHA2DS2-VASc评分≥2分)的患者中,分别仅有24.8%和25.6%单独应用抗凝药物或抗凝药物与抗血小板药物联用。而在无抗凝适应证(CHA2DS2-VASc评分为0)的患者中,却有31.2%应用抗凝药物。而且,随着CHADS2评分或CHA2DS2-VASc评分增加,抗凝药物的应用率反而降低。在瓣膜性AF患者中,CHADS2评分≥2分者和CHA2DS2-VASc评分≥2分者分别占40.2%和72.8%,HAS-BLED评分≥3分者占10.2%。瓣膜性AF患者中抗凝药物的应用率高于非瓣膜性AF患者(57.3% vs 25.6%)。在接受华法林治疗的患者中,最近6个月内国际标准化比值(INR)处于治疗窗内的比例仅29.2%。该研究结果提示,在我国NVAF患者和风湿性瓣膜性AF患者中,抗血小板药物应用过度,抗凝药物却应用不足[3]。


  Ibara-AF研究入选了日本6101例年龄≥40岁参试者,通过心电图普查发现AF者1.89%,3年随访中29.4%参试者发生AF。有症状和无症状AF分别为46.3%和53.3%。73.3患者CHADS2评分>1。该研究结果提示,日本三分之一AF患者不规律就诊,其中大多数CHADS2评分>1[4]。 Fushimi AF研究是一项以社区为基础的前瞻性队列研究,入选了4 325例AF患者并随访3.6年。AF患者接受经皮冠状动脉成形术(PCI)9.36/100人年。在1和3年接受PCI治疗率分别为1.1%和2.4%。在4个年龄组:<65 、65~75 、 75~85 和85≤ 岁,PCI的HR分别是0.4%、1.4%、1.4%和0.6%(在1年)和1.4%、 2.7%、2.8%、和1.6%(在3年)。与CHADS2=0相比,CHADS2≥2者PCI发生率高。该研究提示,100例AF患者中就有1例接受PCI治疗,CHADS2≥2与PCI相关[5]。DIRECT注册研究是一项多中心前瞻性观察性用OAC治疗NVAF注册调查,入选2216例使用OAC的NVAF患者,CHADS2平均评分为2。研究结果显示,亚洲的NVAF患者使用OAC药物者出血率为4.2%,也就是说,在100例NVAF使用OAC患者中有4.2例患者将发生4.2例出血[6]。


  上述的有关AF和接受抗凝药物治疗的研究显示,我国NVAF患者和风湿性瓣膜性AF患者中,抗血小板药物应用过度,抗凝药物却应用不足。CHADS2评分>1的大部分AF患者不规律就医;AF患者发生PCI治疗较多,接受抗凝治疗AF患者有出血风险。因此,对所有AF和非AF患者进行血栓和出血风险的评估,对于减少心血管疾病和死亡风险非常必要。


2 预测卒中危险


  Saliba等[7]探讨了CHADS2评分和CHA2 DS2 VASc评分预测AF患者卒中的发生。结果显示,基线时1 053 871例患者没有AF;在随访3 014 002人年时,34 215例患者发生卒中/短暂性脑缺血发作(TIA),脑卒中/TIA的发病率为1.14/100人年。随着CHADS2积分的升高,脑卒中/TIA的发病率按积分多少升高:CHADS2评分0到6分,发病率分别为0.36,0.89,1.89,2.96,4.31,5.37和6.62/100人年。CHA2 DS2 -VASc评分结果相似。基线有AF的46 657例患者,卒中/TIA发生存在类似的按级别上升的趋势;然而,与无AF的人相比,每个得分阶层卒中/TIA发生率较高。无AF患者CHADS2和CHA2 DS2 -VASc评分的接受者操作特征(ROC)曲线下面积(AUC)分别为0.718和0.714,AF患者的AUC分别为0.606和0.610。该研究结果提示,与AF患者相比,CHADS2评分和CHA2 DS2 -VASc评分预测无AF患者卒中/TIA具有相对高性能。


  一项荟萃分析评估了CHADS2 和CHA2DS2-VASc评分系统在非AF患者中预测卒中发生的准确性。该研究纳入了CHADS2和CHA2DS2-VASc评分对非AF患者卒中发生风险分层的研究。在选出的114项研究中,最终选择了6个试验纳入荟萃分析。研究结果显示,CHADS2和CHA2DS2-VASc合并诊断的比值比(DOR)分别为2.86和2.80。CHA2DS2-VASc评分比CHADS2评分(AUC:0.920比0.768)更灵敏。然而,这两个分数显示有固有的异质性和不良的特异性。该研究结果提示,非AF患者应用CHADS2和CHA2DS2-VASc评分对卒中风险进行分层总的诊断准确性较好[8]。


  Liu等[9]入选了1 046例无AF未接受抗凝治疗的房内传导阻滞(IAB)患者,平均随访4.9年。ROC曲线分析显示,CHADS2评分(AUC:0.638)和CHA2DS2-VASc评分(AUC:0.671)可以预测缺血性卒中和TIA。切点分析显示,CHADS2评分≥3(敏感性为45.5%,特异性为74.7%)和CHA2DS2-VASc评分≥4(敏感性为56.4%,特异性为70.0%)对缺血性卒中和TIA有较高的预测价值。在校正了吸烟、左房内径、抗血小板、抗凝和他汀治疗后,多变量COX回归分析显示,CHADS2评分(HR=1.442)和CHA2DS2-VASc评分(HR=1.42)可以独立预测缺血性卒中和TIA。


  一项研究调查了采用CHADS2评分评价AF患者颈动脉粥样硬化,该研究入选了109例NVAF患者。研究结果显示,与对照组相比,阵发性AF和持续性AF颈动脉内膜厚度(CIMT)显著增加,CHADS2评分可反映颈动脉结构和功能。CHADS2评分越高颈动脉粥样硬化程度越严重[10]。另一项研究探讨了采用CHADS2和CHA2DS2-VASc评分预测有或无AF患者发生腔隙性脑梗死(LS)危险。该研究入选763例LS患者,平均随访20个月。多变量分析显示,CHADS2和CHA2DS2-VASc评分可以独立与全因死亡相关。ROC曲线分析显示,CHADS2评分的AUC为 0.94和CHA2DS2-VASc评分的AUC为0.98。在预测LS-AF死亡危险,Kaplan-Meier生存曲线显示,CHADS2评分≥4和CHA2DS2-VASc评分≥5时,LS-AF患者死亡危险明显升高,但校正了临床变量后,CHADS2和CHA2DS2-VASc评分不可以预测无AF的LS患者死亡和卒中风险。该研究提示,CHADS2和CHA2DS2-VASc评分只可以预测AF的LS患者的临床预后[11]。


3 预测心血管事件和死亡危险


  急性心肌梗死(AMI)导致AF预后不良,与患者死亡率显著增加有关。Pang等[12]探讨了CHADS2和CHA2DS2VASc评分对AF患者AMI的预测价值。该研究纳入了5 140例NVAF患者,300例AMI患者和4 840例无AMI的受试者。旨在基于预测AMI风险的接受者操作特征(ROC)曲线下面积(AUC)来确定CHADS2和CHA2DS2VASc评分的最佳截断值。研究结果发现,CHADS2和CHA2DS2VASc评分与AF患者发生AMI的比值比增高相关,在对高脂血症、高尿酸血症、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退症和阻塞性睡眠呼吸暂停进行调整后。在预测高危AF患者发生AMI敏感性方面,CHADS2评分的AUC为0.787,CHA2DS2VASc评分具有相似的准确性(AUC为0.750)。然而,这两个基于临床的风险评分的预测准确性相似。该研究提示,CHA2DS2VASc评分具有很好的识别高危AF患者的预测价值,但是在预测发生AMI的患者上其并不显著优于CHADS2评分。


  即使在接受抗凝治疗的患者中,AF也与高发病率和死亡率相关。Diemberger等[13]在未选择的AF患者中评估一系列与心血管或血栓栓塞结局(CHADS2、CHA2DS2-VASc、ATRIA、TIMI-AF)和出血并发症(HAS-BLED)相关的危险分层评分对长期死亡率的预测作用。该研究纳入了连续就诊的AF患者,这些患者接受临床/超声心动图评价,无论是住院或门诊病人。根据临床情况评估每个单项评分作为长期生存预测因子的作用。共入选了1 051例患者,随访797±298 d。所有的测试评分在预测死亡率方面都有良好的表现,还有一些临床因素(老年、CHF、糖尿病、肾损害、既往TIA、左室射血分数)。C统计量的值在门诊患者中介于中度,在住院患者中介于较好,评分之间无统计学差异,除了低性能的HAD-BLED评分外。该研究提示,在进行口服抗凝治疗决策时所采用的风险评分对未选择的AF患者的长期生存率提供了较好的预测,尤其是门诊患者。


  Tokunaga等[14]通过前瞻性多中心观察性注册表的方式,分析NVAF患者风险评估得分与其两年后各类临床结局的相关性。该研究共纳入1 192例缺血性卒中或TIA发作7 d内的NVAF住院患者进行分析,其中缺血性卒中患者1 141例,TIA患者51例。研究结果显示,随入院前各项评分的增加,患者的死亡/残疾发生情况、死亡率以及缺血性或出血性事件均显著增加[CHADS2(死亡/残疾和死亡率均P<0.001,缺血性或出血性事件P=0.024),CHA2DS2-VASc (三种结局事件均P<0.001)以及HAS-BLED(死亡/残疾P=0.004,死亡率P<0.001,缺血性或出血性事件P=0.024)]。入院前风险评估的各项评分与所有治疗结局均呈现独立相关性:CHADS2(死亡/残疾P<0.001;死亡率P<0.001;缺血性或出血性事件P=0.016), CHA2DS2-VASc(三种结局事件均为P<0.001)和 HAS-BLED(三种结局事件分别 P<0.001;P<0.001;P=0.008)。


4 指导抗凝治疗


  Odashiro等[15]研究发现,使用华法林抗凝治疗的AF患者中,平均CHADS2评分越高,国际抗凝单位(INR)就越不稳定。因此,CHADS2评分可预测使用华法林抗凝治疗AF患者INR稳定性。一项荟萃分析探讨了CHADS2评分与使用OAC治疗的NVAF患者卒中和体循环栓塞及大出血危险的关系。结果显示,在所有的随机对照试验中,CHADS2评分与使用OAC治疗的NVAF患者卒中和体循环栓塞及大出血危险显著相关[16]。C-CUSP ED试验显示,加拿大急诊科医师采用CHADS2评分,可提高急诊科AH患者新型OAC的使用率[17]。


  Willey等[18]入选45 092例新诊断为NVAF患者,基线水平CHADS2评分不同、发生卒中危险也不同:CHADS2评分<2,卒中发生率为39.8%,CHADS2评分≥2或3,卒中发生率为42.2%,CHADS2评分>3,卒中发生率为40.3%; 50%NVAF患者使用了OAC;CHADS2评分越高使用OAC比例越高。Cheng等[19]进行了一项纵向队列调查,将以往认为低危(CHADS2≤1和CHA2DS2-VASc≤2)不需要抗凝治疗的AF患者1 237例进行抗凝治疗,结果显示,低危AF患者接受抗凝治疗可使全因死亡降低79%(HR=0.21)、使用华法林可使全因死亡降低72%(HR=0.28)、使用华法林+阿司匹林可使全因死亡降低79%(HR=0.21)、使用阿司匹林可使全因死亡降低78%(HR=0.22)。该研究提示,使用CHADS2≤1和CHA2DS2-VASc≤2定义AF低危患者,指导使用抗凝治疗[19]。


  JAPAF研究探讨了日本NVAF患者在CHADS2和HAS-BLED评分指导下抗凝治疗,结果显示,在血栓中低危(CHADS2=0或1)和出血高危(HAS-BLED≥3)的NVAF患者中,有31.8%的NVAF患者将华法林改为达比加群。该研究提示根据血栓和出血危险评可分选择抗凝药物[20]。一项前瞻性多中心研究比较了冠状动脉植入支架后1年的稳定性冠心病AF患者使用抗凝和抗血小板药物。该研究入选了2000例冠状动脉植入支架1年稳定性冠心病AF患者。结果显示,冠状动脉植入支架1年稳定性冠心病AF患者的CHADS2评分平均为2分,单独使用OAC与OAC联合血小板治疗心肌梗死、卒中/体循环栓塞和大出血发生率无显著性差异[21]。Pujol等[22]调查了采用CHADS2和HAS-BLED评分指导下先天性心脏病患者抗凝治疗的安全性。该研究入选了215例先天性心脏病患者,结果发现,先天性心脏病患者使用抗凝治疗后血栓的发生率为0.7%/病人/年,出血发生率为3.1%/病人/年。CHADS评分>2及HAS-BLED评分>3和胃病是出血的独立危险因素。该研究提示,先天性心脏病患者使用抗凝治疗后血栓发生率低,但应采用血栓和出血危险评分方法预防出血的发生。


5 心律失常


  Litwinowicz等[23]采用CHADS2、CHA2DS2-VASc和HASBLED评分为接受LARIAT装置进行左心耳封堵术(LAAC)和接受OAC治疗的AF患者预测长期的临床结局。该研究纳入139例使用LARIAT装置进行LAAC治疗的患者。记录血栓栓塞事件、严重出血和死亡率。计算LAAC后血栓栓塞和出血风险的降低率。结果显示,平均CHADS2评分为1.8±1.0,平均CHA2DS2VASc评分为2.9±1.6,HASBLED评分为3.1±1.1。在428.4患者年的随访后,血栓栓塞率为0.6%,计算的血栓栓塞风险降低81%;严重出血率为0.8%,计算的出血风险降低78%;总死亡率为1.6%。该研究结果提示,采用CHADS2、CHA2DS2VASc和HASBLED评分可以预测使用LARIAT装置的LAAC高危AF患者长期预后。


  Morani等[24]采用CHADS2评分预测植入除颤起搏器(ICD)患者的死亡危险,该研究入选821例植入ICD患者,按CHADS2评分将患者分成低危组(0分)、中危组(1~2分)和高危组(3~6分)。平均随访44个月,Kaplan-Meier生存分析显示,随着CHADS2积分的增加、植入ICD患者的4年生存率明显降低。没有AF亚组分析中也出现CHADS2积分越高生存率越低的现象。在校正了入选患者基线特征后,多变量回归分析显示,CHADS2积分可以预测植入ICD者死亡危险(HR=1.88)。该研究提示,不管是否有AF,CHADS2积分均可预测植入ICD患者的死亡风险。另一项研究探讨了CHADS2积分与房内传导阻滞(IAB)的关系,多变量分析显示,CHADS2积分增加(HR=1.81)、冠心病(HR=1.53)和左房增大(HR=1.03)与IAB独立相关。CHADS2积分为0、1、2、3、4、5和6分者IAB发病率分别为20.6%、33.0%、45.0%、55.9%、61.9%、77.8%和100%。与CHADS2积分<2相比,CHADS2积分>2者IAB发病率增高(26.5%比52.0%)。ROC曲线下面积分析显示,CHADS2积分可预测IAB发生[25]。


  Huang等[26]探讨了采用CHADS2和CHA2DS2-VASc评分对在接受抗凝治疗NVAF患者发生左房血栓(LAT)预测。该研究入选了2 173例接受抗凝治疗NVAF患者,LAT发生率为4.9%。CHADS2和CHA2DS2-VASc评分对LAT预测术后低和中度敏感(ROC分别是0.591和0.602)。多变量分析显示,非阵发性AF、左室射血分数降低、左房扩大与LAT相关,而CHADS2和CHA2DS2-VASc评分与LAT无关。


6 痴呆


  Graves等[27]采用CHADS2和CHA2DS2-VASc评分预测AF患者发生痴呆的危险,该研究入选6 030例无痴呆史、使用华法林抗凝治疗的患者,并且分成AF组和非AF组。结果显示,CHADS2积分越高痴呆的发生率越高;多变量校正后,在所有CHADS2评分中,与非AF患者相比,AF患者发生痴呆危险性增加。该研究提示,CHADS2评分可预测痴呆的发生,AF与痴呆发生相关。另一项研究分析11 956年龄>35岁参试者CHADS2评分与抑郁症和生活质量的关系,结果显示,随着CHADS2评分的增加,抑郁症状从4.9%增加到27.8%;在校正其他危险因素后,与CHADS2评分为0相比,CHADS2评分≥3者抑郁症状明显增加;此外,抑郁症与心力衰竭和症状相关。CHADS2评分≥3与生活质量不良相关。该研究提示,CHADS2评分可预测抑郁症和生活质量不良[28]。


7 其他


  Yang等[29]评估了CHADS2,CHA2DS2-VASc和CCI分数预测血液透析患者的死亡率。入选了年龄>20岁开始血液透析的患者及接受透析超过3个月患者。排除肾移植术后透析或帕金森氏症患者。根据CHADS2评分,CHA2DS2-VASc评分及CCI评分,将患者分为三组: 0~1分,2~3分,≥4分。共纳入3 046例血液透析患者,评估各个评分系统(CHADS2评分,CHA2DS2-VASc评分,和CCI评分)与死亡率的相关性。研究结果显示,CHADS2和CHA2DS2-VASc评分对总死亡率有良好的预测值(CHADS2,AUC = 0.805;CHA2DS2-VASc,AUC = 0.790)。然而,CCI得分并没有显示出类似的结果(AUC = 0.576)。该研究结果提示,CHADS2和CHA2DS2-VASc评分可用于血液透析患者的死亡的预测。


  肺叶切除术后将有12%~17%患者发生AF,而AF增加死亡危险。Kotova等[30]探讨了CHADS2预测肺叶切除术后发生AF危险。研究结果显示,CHADS2评分低危、中危和高危接受肺叶切除患者阵发性AF发生率分别为7.9%、11%和17.7%。CHA2DS2-VASc评分结果与CHADS2评分相似。另一项研究调查了CHADS2和CHA2DS2-VASc评分预测癌症合并AF患者卒中和死亡危险。该研究入选了2 037例癌症合并AF的患者,结果显示52%的患者CHADS2≥2;在评价6.4个月随访中,CHADS2评分与癌症合并AF患者卒中和死亡显著相关[31]。一项多中心前瞻性研究入选1 490例因晕厥来急诊科就诊的患者,结果发现,CHADS2评分可预测晕厥患者短期和长期死亡的危险。与多种危险评估相比,CHADS2评分在预测急诊科晕厥患者发生MACE或死亡方面最好。该研究提示,CHADS2评分是急诊科医师对晕厥患者危险分层理想的工具[32]。


小结


  新的的临床证据显示,我国NVAF患者和风湿性瓣膜性AF患者中,抗血小板药物应用过度,抗凝药物却应用不足。对所有AF和非AF患者进行血栓和出血风险的评估,对于减少心血管疾病和死亡风险非常必要。血栓风险评分可准确预测AF和非AF患者缺血性卒中和TIA发生,甚至可以预测与卒中发生相关的CIMT和LS的发生。血栓风险评分不仅可以筛查AF患者需要抗凝治疗的高危患者,还可以指导高危患者选择抗凝药物和预测使用抗凝治疗患者的预后。新的研究提示,血栓危险评分与心律失常、痴呆发生相关,可以预测接受血液透析治疗患者死亡危险,预测接受的预测肺叶切除术后发生AF的可能。血栓风险评分仅是依靠各种危险因素是否存在对患者进行危险分层和预后的判断,不需要特殊的设备和昂贵的仪器。在床旁快速对患者进行危险评估和预后判断,该方法适合我国大部分基础医院对患者进行危险分层的管理。


    2020/4/12 18:27:15     访问数:170
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