钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂对血压和心血管保护作用的临床研究最新进展

作者:郑刚[1] 
单位:天津瑞京医院[1]

  在过去的20年里,糖尿病的死亡和心血管事件的风险增加了1.5~2倍。在全球总人口中,有近10%的成年人患有糖尿病,而60岁以上患者占20%,其中大多数人为2型糖尿病(T2DM)[1]。T2DM常常合并高血压和心血管疾病(CVD),而CVD是导致T2DM患者死亡的主要原因之一[2]。以往的临床试验结果显示,单纯降低血糖虽可降低微血管终点事件(糖尿病肾病与视网膜病变)发生率,却未显著降低患者CVD的危险性。因此,理想的降糖药应该是在降糖的基础上对心血管有保护作用。近年来,一系列大型临床研究显示,新型抗高血糖药物钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂类药物能显著改善心血管预后并有降压作用。目前相关的指南已推荐将SGLT2抑制剂用于心血管高危T2DM患者的一级和二级预防[3],本文将汇总近年SGLT2抑制剂对血压和心血管保护作用的临床证据,探讨其发生机制和展望未来研究的方向。


1 作用机制

  SGLT2是肾脏近端小管S1和S2段的低亲和性、高容量的转运蛋白,正常情况下可重吸收约97%的滤过葡萄糖,而SGLT1是S3段的高亲和性、低容量的转运蛋白,正常情况下可重吸收其余的滤过葡萄糖。SGLT2抑制剂抑制了肾脏近端小管葡萄糖的重吸收,使近端小管内渗透压增加,将机体水带离体外,发生所谓渗透性利尿作用。此外,SGLT2抑制剂抑制也抑制钠/氢交换因子3(NHE3)并破坏近端小管渗透平衡,而与高血糖无关,导致肾小管Na+分泌。这种排糖、排钠和渗透性利尿作用导致收缩压、舒张压和夜间血压的降低,并可改善血压昼夜节律,这会导致持续的负热量平衡、体重减轻和。但是,SGLT2抑制剂治疗期间Henle环路的适应性增加可能是其与袢利尿剂协同作用的基础。SGLT2抑制剂降低了收缩压和舒张压,却没有增加心率[4]。


  SGLT2抑制剂通过多种机制发挥抗炎作用,包括减重、减少脂肪组织炎症、增加酮体和减少尿酸。卡格列净还可能通过阻断白介素-1b刺激血管内皮细胞的细胞因子和趋化因子分泌来抑制炎症途径,从而改善内皮功能[5]。恩格列净可能通过使循环血管祖细胞向M2极化而发挥心脏保护性抗炎和血管再生作用。此外,恩格列净可改善小鼠的冠脉微血管功能并增加心输出量。


  T2DM患者常常合并心力衰竭(HF)和慢性肾病(CKD)。这三种疾病之间存在相互联系的途径,并共享多个代谢和信号转导级联。T2DM患者还常常合并血脂异常、高血压和血栓形成状态,促进了动脉粥样硬化的发展,心肌梗死(MI)升高,而MI是导致射血分数降低的心衰(HFrEF)的原因。糖尿病性心肌病被认为是一种独立于冠心病和高血压的独立疾病。T2DM的高血糖会导致晚期糖基化终产物、氧化应激、炎症和细胞凋亡,并伴有冠脉微血管病变,这些是导致糖尿病性心肌病的机制。与MI一样,糖尿病性心肌病也是导致HF的原因之一[6]。HF的低输出量会导致肾血流减少,肾静脉压力升高,并伴有肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活,产生恶性循环。SGLT2抑制剂具有减轻这些病理生理变化的潜力[7]。


  SGLT2抑制介导的尿钠和尿糖的排出降低了心脏的前负荷,改善了肺淤血和全身性水肿[8]。这些作用似乎在T2DM患者心血管和肾脏结局试验中观察到的HF住院减少方面起到了作用。与其他利尿剂一样,通过补偿机制和达到稳定状态,SGLT2抑制带来的利尿作用会随着时间延长而减弱。SGLT2抑制剂诱导的钠耗竭可能改善左心室重塑和射血分数。SGLT2抑制剂还可以在不增加心律的情况下使动脉压降低3~5 mmHg,从而降低心脏后负荷,并可降低动脉僵硬度。即使在肾小球滤过率降低的患者中,血压降低也得以保留,这表明SGLT2抑制剂可以减少HF的交感神经过度激活。体内和体外的研究表明,去甲肾上腺素上调SGLT2的表达,从而增强近端小管对钠和葡萄糖的重吸收,而SGLT2抑制剂减少肾脏和心脏中的酪氨酸羟化酶和去甲肾上腺素,从而有助于利钠和降糖。


2 临床证据


  2.1随机对照试验(RCT)

  对盐敏感的糖尿病和不受控制的夜间高血压患者发生CVD和死亡的风险很高。SACRA 研究评估了依帕列净联合现有降压药对血压的影响。该研究入选了132例非肥胖的、血糖控制良好的老年患者。与安慰剂组相比,依帕列净可显著降低夜间收缩压(与起始比降低了6.3mmHg);12周时,依帕列净组患者的白天血压、24 h血压、晨起血压和临床收缩压的降低水平均明显多于安慰剂组(分别降低了9.5、7.7、7.5和8.6mmHg)。体重和糖化血红蛋白降低的组间差异显著,但较小(-1.3kg和-0.33%)。第4周时,依帕列净组的N末端B型钠尿肽的降低水平明显多于安慰剂组(-12.1%);依帕列净组心房肽水平在第4周和第12周时分别降低了8.2%和9.7%。该研究结果提示,对于未控制的夜间高血压的糖尿病老年患者,在现有的降压降糖治疗基础上,加用依帕列净可显著降低血压,有助于降低血压、HF和心血管死亡风险[9]。


  CANVAS研究入选了10 142例T2DM和高心血管风险的受试者,受试者被随机分至卡格列净组或安慰剂组。与安慰剂组相比,卡格列净组使卒中危险降低13%(HR=0.87);卒中亚组分析显示,卡格列净对缺血性卒中无效(HR=0.95),可显著降低出血性卒中危险(HR=0.43),对没有分型的卒中无效。基线无论有无卒中或暂时性脑缺血(TIA)者,卡格列净均可显著降低心血管死亡。该研究提示,对于T2DM患者和高心血管风险的患者,卡格列净可降低出血性卒中危险[10]。


  Furtado等[11]将17 160例T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)(6 974例)或多种危险因素(10 186例)的患者随机分至达格列净或安慰剂组。主要终点是主要不良心血管事件(MACE,包括:心血管死亡、MI或缺血性中风)和心血管死亡或因HF住院(HHF)的复合结点。有MI病史 (3 584例)的患者组成了一个预先指定亚组。结果显示,对于有MI史的患者,达格列净可将其MACE的相对风险降低16%,绝对风险降低2.6%(HR=0.84);但对于无MI史的患者则无此效应,包括合并ASCVD但无MI病史的患者。有无MI病史的患者心源性死亡/HHF的相对风险降低情况相似,但有MI病史的患者的绝对风险降低更明显(HR 0.85%)。该研究提示,达格列净可降低T2DM合并ASCVD或多种危险因素患者复合终点的风险。

  DECLARE-TIMI 58试验入选了17 160例参试者,其中671例为HFrEF,1316例为射血分数保留心力衰竭(HFpEF)。评估指标是心血管死亡/HHF和全因死亡的复合结局。结果显示,达格列净使HFrEF患者的心血管死亡/HHF的风险的降低38%(HR=0.62),使非HFrEF患者或HFpEF的患者的心血管死亡/HHF的风险的降低12%(HR=0.88和HR=0.88)。虽然无论患者有无HFrEF,达格列净均可降低患者的HHF风险,但达格列净仅能降低HFrEF患者的心血管死亡风险(HR=0.55)。此外,达格列净还可降低HFrEF患者的全因死亡率(HR=0.59)[12]。该研究提示,达格列净可降低HFrEF患者的HHF、心血管死亡风险和全因死亡率,并可降低非HFrEF患者的HHF[13]。

DAPA-HF试验则纳入了4744例HFrEF患者,评估了达格列净用于慢性HFrEF患者的有效性和安全性。结果显示,与安慰剂相比,达格列净降低心血管死亡和HHF的风险达26%(p <0.001),降低心血管死亡18%(p = 0.029)。最重要的是,无论基线时是否合并T2DM,治疗效果都一致。在2 605例无T2DM的HF患者中,达格列净可将心血管死亡/HHF的风险降低27%[14]。这一结果为无T2DM的HFrEF患者提供了新的治疗选择。这些获益在接受良好治疗的HF患者人群中都可实现,包括血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素II受体阻滞剂(>90%),β受体阻滞剂(>90%),盐皮质激素受体拮抗剂(>70%)和中性溶酶抑制剂(>10%)。参加DAPA-HF试验的患者的基线特征与当前HF试验和注册中心的基线特征相似[14]。


  2.2荟萃分析

  Toyama等[15]进行了一项系统回顾和荟萃分析,以评估SGLT2抑制剂对T2DM和CKD患者的疗效和安全性。该研究入选了27项试验,总计7 363例参试者。在患有T2DM和CKD的患者中,SGLT2抑制剂降低糖化血红蛋白、血压、体重和白蛋白尿。SGLT2抑制降低心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中(RR=0.81)和HF(RR=0.61)的风险,对全因死亡率无明显影响(HR=0.86)。这些药物也减弱了估测肾小球虑过率(eGFR)斜率的年度下降并降低了复合肾脏转归的风险(HR=0.71)。该荟萃分析提示,T2DM合并CKD患者使用SGLT2抑制剂可以使HF风险降低39%。另一项荟萃分析入选了3项临床试验,包括34 322例患者。结果显示,SGLT2抑制剂使心脏性死亡和HHF危险降低23%(HR=0.77),对基线有或无ASCVD和HF患者均有效[16]。


  Zelniker等[17]进行的一项荟萃分析入选了8项试验,总计34 322例有或无ASCVD患者。结果显示,SGLT2抑制剂可使MACE危险降低11%(HR=0.89),可使ASCVD患者的MACE危险降低14%(HR=0.86),对非ASCVD患者无作用。SGLT2抑制剂可降低HHF作用31%(HR=0.69)。该研究结果提示,SGLT2抑制剂降低HHF危险达31%,特别是对有ASCVD的患者。另一项荟萃分析的结果也发现,SGLT2抑制剂仅降低HHF的危险,对动脉粥样硬化心血管事件无明显的影响[18]。


  2.3真实世界临床结果

  Pasternak等[19]探讨了SGLT2抑制剂在真实世界常规临床应用中对心血管的影响。2 083例新使用SGLT2抑制剂和2 083例新使用二肽基肽酶4(DPP4)抑制剂患者参与研究,结果显示,与使用DPP4抑制剂相比,使用SGLT2抑制剂人群可使MACE危险比降低6%(HR=0.94),HF的危险降低44%(HR=0.66)。多因素调整后,使用SGLT2抑制剂人群的主要心血管事件(HR=0.84) ,HF(HR=0.55),MI(HR=0.93) ,中风 (HR=0.83),心血管死亡(HR=0.67)以及全因死亡风险 (HR=0.75)均有不同程度降低。该真实世界临床研究结果提示,SGLT2抑制剂可降低糖尿病患者HF风险。


  EASEL研究探讨了真实世界中卡格列净对心血管高危人群心血管作用。该研究入选了15 394例心血管高危患者,按照倾向匹配(1:1)分成卡格列净组和非SGLT2抑制剂,两组患者基线特征平衡。在随访2.03年时、结果显示,卡格列净显著降低心血管高危患者HHF的风险,全因死亡、心血管死亡和非心血管死亡均获益;未发现下肢截肢危险的增加。该研究提示,与非SGLT2抑制剂相比,SGLT2抑制剂可显著降低心血管高危患者HHF风险[20]。OBSERVE-4D研究也是同样比较真实世界SGLT2抑制剂与非SGLT2抑制剂对T2DM合并冠心病患者HHF和全因死亡治疗费用。结果显示,HHF费用卡格列净显著低于非SGLT2抑制剂;平均全因死亡治疗费用卡格列净显著低于非SGLT2抑制剂[21]。


3 临床指南和未来研究的方向

  鉴于上述RCT、荟萃分析和真实世界临床研究结果的证据,最新发表的《改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议》如下[22]:


  SGLT2抑制剂均可作为T2DM患者的首选药物之一。对于T2DM合并ASCVD或高危因素、CKD的患者,应该首先考虑选用已被证实可以改善心血管和肾脏结局的SGLT2抑制剂,并及早启动治疗。对已经在接受二甲双胍治疗的T2DM患者,亦须加用有获益证据的SGLT2抑制剂。对心力衰竭患者,无论是否合并T2DM,建议新增SGLT2抑制剂作为基础治疗药物之一。


  中国专家建议明确推荐SGLT2抑制剂适用以下6类人群:①合并ASCVD的T2DM,②伴有ASCVD高危因素的T2DM,③心力衰竭(LVEF<40%)合并T2DM,④心力衰竭(LVEF<40%)不合并T2DM,⑤CKD合并T2DM,⑥肥胖或超重合并T2DM。 


  目前有3项心血管结局试验分别研究了达格列净、恩格列净和索格列净在T2DM患者中的疗效和安全性。其中一项是VERTIS-CV试验,该研究探讨恩格列净对T2DM合并CVD患者心血管预后的影响,入选了已确诊的8246例ASCVD患者,研究两种剂量的恩格列净的作用,计划在2019年12月30日完成。该研究结果将确定ASCVD患者使用恩格列净适合的剂量[23]。SCO RED试验是探讨索格列净对具有心血管危险因素或肾脏受损的T2DM患者心血管和肾脏预后影响,该研究入选10 500例未确诊的ASCVD患者,计划2022年4月完成。该研究结果将揭示索格列净对CVD的一级预防作用。SMARTEST试验探讨早期糖尿病患者使用达格列净与二甲双胍进行比较,以评估两者对T2DM患者的MI、卒中、HF、糖尿病肾病、视网膜病变或足部溃疡等广泛复合终点的影响。该研究入选了4 300例新确诊T2DM患者,计划2024年9月20日。该研究结果将告诉我们新诊断T2DM患者正确的选择药物治疗方法。


4 小结

  T2DM可以从降糖药物治疗中获益,获益主要是因为降糖药物在降低血糖的同时降低CVD,特别是心血管死亡危险。目前将这种降糖药被称之为理想降糖药,SGLT2抑制剂基本符合理想降糖药的标准。从上述SGLT2抑制剂对糖尿病心血管高危人群的CRT、荟萃分析和真实世界临床证据看,糖尿病心血管预后试验的设计完全是根据SGLT2抑制剂对MACE、心血管死亡和HF影响而定,由于参试的人群在随机时心血管危险状况不同、每个试验设计差别、数据收集和分析的不同。但是,目前所有获得的临床证据均证实SGLT2抑制剂不仅具有降低血糖、降低血压、减轻体重、减少动脉粥样硬化事件和预防HF住院的作用,还具有肾脏保护作用,并可降低心血管和全因死亡率[24]。参加试验的部分患者已经发生过CVD,因此,为我们提供了SGLT2抑制剂二级级预防CVD的证据;大部分患者没有发生过CVD,又为我们提供了SGLT2抑制剂一级预防CVD的证据。因此,最新指南均将SGLT2抑制剂作为心血管高危的T2DM患者的一级和二级预防用药[25]。


参考文献:略


    2020/3/27 12:00:39     访问数:677
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