年青和运动心源性猝死风险预测研究的最新进展

作者:郑刚[1] 
单位:天津瑞京医院[1]

  青年和运动员发生心源性猝死(sudden cardiac death,SCD)是一种没有任何预警情况下发生的悲剧。中学、高中和大学在入学或参加运动比赛前均需体检,发生SCD者体检结果大部分是正常的[1]。因此,如何识别哪些貌似健康,但可能发生SCD危险的年青人,特别是准备参加运动会比赛的年青运动员;如何筛查年青SCD高危患者;如何早期对SCD进行预警将是我们面临一个非常重要的临床课题。尽管对SCD预防和治疗有了较大的进步,但是SCD仍然是死亡的主要的原因,几乎占了心血管病死亡的50%[2]。虽然年青人和运动SCD患者病因未明,但是随着我们对青年人和运动SCD逐步的认识,许危险因素和多危疾病与SCD相关,特别是遗传性心律失常、心肌病[3]。本文综合最新发表的有关青年人和运动SCD临床研究进行梳理,目的是提高对年青和运动SCD患者的识别和预防。


1 SCD和运动猝死的定义

  SCD是指有(或无)明确诊断的心脏疾病患者,由于心脏骤停死亡,其死亡的方式和事件是意料不到的。从症状出现到意识丧失,通常在心脏骤停后1 h内很快死亡。尽管患者接受药物治疗后可能生存更长时间,然后去世,但这种情况仍被认为发生了SCD[4]。运动员和进行体育锻炼的人在运动中或运动后 24 h 内意外死亡,按照世界卫生组织国际心脏病学家的说法,叫做运动猝死(exercise sudden death,ESD) [1]。


2 流行病学特征

  丹麦的一项调查显示,丹麦年青SCD发病率从2000年的3.1 /100 000 人年降低到2009年的2.5/100 000人年;平均每年降低3.0%。但是年青SCD病因没有显著变化[5]。


  NHANES调查提示,美国高危人群10年SCD发病率为3.6%,低危人群发病率0.37%[6]。Barra等[7]调查发现,接受心室同步化治疗(CRT)患者,接受无除颤和有除颤功能CRT的患者SCD发病率分别为8.5和5.81/1000人年。另一项研究观察SCD幸存者SCD再发情况,结果发现经抢救生存的SCD患者1、5、10和15年SCD再发率分别为2.4%、6.0%、8.4%、和11.2%[8]。


  Zhao等[9]研究发现,SCD存在种族差异,与白人相比,黑人SCD发病率高,特别是女性、低收入及接受教育水平低者。WISE研究评价了有梗阻性和非梗阻性冠心病女性SCD发病情况,研究结果显示,有无梗阻性冠心病女性均发生SCD,SCD发病与冠心病程度呈正比。无梗阻性冠心病女性发生SCD与QT间期相关[10]。McLaughlin等[11]比较男女之间SCD生存情况,结果显示,男性和女性发生SCD后长期生存存在明显的差异,平均随访3.6年时男性和女性发生SCD后的死亡率分别为53%和43%。另一项研究结果也显示,女性发生SCD的患者年龄比较大、非缺血性心脏病因较多、发病前心电图正常较多、伴左室肥厚(LVH)和早复极多[12]。


3 SCD病因

  体力活动是年青人群SCD的已知触发因素之一。尽管年青时期标准心血管危险因素的存在与后续成年期的发病率及病死率具有相关性,但上述危险因素对于年轻人群SCD的潜在贡献尚不清楚。Jayaraman 等[13]对导致年轻人群SCD的危险因素进行了探讨。研究结果发现,年青SCD患者中,仅29%在SCD前存在预警征,其中14%患者由运动触发,160例为非运动因素触发。进一步分析发现,与SCD相关的最常见因素依次是致心律失常性猝死综合征(31%)、冠状动脉疾病(22%)、肥厚型心肌病(14%)。另外,SCD患者中已知心血管危险因素(肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症及吸烟)患病率较高,其中58%的SCD患者合并至少一种上述危险因素。


  Gooding等[14]对2010~2012年1~35岁死于SCD的全部490例病例进行回顾性分析。研究发现,60%(292例)的病例死因相同,大部分死亡可以用冠状动脉疾病(24%)、遗传性心肌病(16%)、心肌炎(7%)和主动脉夹层(4%)来解释。然而,剩下的40%(198例)最初不能通过尸检来解释。为探讨死亡原因,分析了这些病例血样,并在其家庭成员间进行临床筛查。检测发现1/4(27%)不明原因的SCD有临床相关的遗传突变,尽管这些患者心脏结构正常。年龄分析显示,31~35岁发生SCD的风险最高,而16~30岁发生不明原因SCD的风险最高。大多数SCD发生于睡眠期间(38%)和休息(27%)时,这对将限制儿童和年轻成人剧烈体力活动作为减少SCD的一种方法的有效性提出质疑。


  NHS研究对92 468例受试者进行分析,结果发现,校正潜在混杂因素后,体重指数(BMI)增高可增加SCD风险(线性趋势P值<0.001)。具体来说,与BMI为21~22.9 kg/m2者(对照者)相比,BMI为25~29.9 kg/m2、30~35.9 kg/m2的女性未来两年内SCD风险均可增加46%;BMI≥35 kg/m2女性的上述风险可增加44%。根据既往是否冠心病(CHD)行分层分析可见,肥胖仅可增加无CHD病史女性的SCD风险。在合并CHD的女性中,BMI为18.5~20.9 kg/m2者的SCD风险即可显著增加,是对照者的三倍。进一步校正中间发生的CHD及其他因素后,与对照者相比,BMI≥35 kg/m2女性未来两年内发生SCD的相对风险可增加72%。当BMI为基线或18岁评估时,BMI增加与SCD风险之间的相关性更显著。此外,校正多种潜在心血管危险因素后,成年早期及中期阶段体重增幅≥20 kg女性的SCD发生风险可加倍。该研究表明,成年期肥胖/超重及成年早期体重增加均是SCD的危险因素[15]。


  Jouven等[16]进行的一项研究共计纳入46场巴黎长距离比赛的1 073 722例参与者。结果显示,共发生36例危及生命的事件,其中主要心血管事件25例(有18例猝死)。危及生命的事件中,心室颤动引起的心搏骤停发生率最高,占44%;其次为胸痛,占20%。病因分析中,心肌缺血最常见,占64%,包括急性冠状动脉综合征占44%、慢性冠状动脉综合征占8%和自发性动脉夹层占4%等;Brugada综合征占8%;致心律失常性右心室心肌病占8%;早期复极化占4%;完全性房室传导阻滞占4%;劳累中暑并发休克占4%;其他占8%。临床结局, 56%的患者行PCI治疗;冠状动脉旁路移植术占12%;植入心脏除颤器占16%;药物治疗占16%;出院后存活92%。这项研究提示在长距离比赛中危及生命的事件发生率为3.35/10万人,而主要心血管事件为2.32/10万人,猝死者1.67//10万人。


4 预警因子

  4.1 影像学测量指标
  影像学检查是预测SCD的重要方法。超声心动图除了了解心脏的结构与功能外,可准确测量左室射血分数(LVEF),预测心室重构程度。LVEF越低,死亡率越高。LVEF每下降5%,SCD风险增加21%,LVEF值测量一直是SCD预防领域的首选检查和评估指标[17]。心肌组织内纤维化瘢痕是重要的致心律失常发生基质,瘢痕周围易导致折返区而发生快速性心律失常,而大部分SCD是室性心律失常所致。


  临床上检测心肌纤维化主要通过心脏核磁扫描(CMR)、单光子发射计算机化断层扫描(SPECT)/正电子发射断层扫描(PET)成像和心内膜心肌活检3种方式。研究证实,通过CMR检测心肌瘢痕组织可用来预测折返性室性快速心律失常相关SCD的发生,有望在部分年青的SCD高危患者中应用,并成为新SCD影像学预警因子[18]。


  Naksuk等[19]采用超声心动图对5463例以往有心脏病的患者进行了右心室功能障碍(Right ventricular systolic dysfunction,RVD)的评价,结果发现,对有或无严重的左心功能障碍的患者,RVD可独立预测SCD发生。最常发生在ESD心律失常心肌病(ACM)是一种遗传性心肌病,以心肌轻微脂肪变常累及右心室,78%无心脏症状,20%ESD发生在运动比赛中,ESD危险比男性高于女性(OR=4.58),运动员高于非运动员(OR=16.16)。超声心动图检查显示13%单纯左室受累、17%单纯左室受累,70%双心室受累[20]。SPECT/PET多用于评估冠心病MI相关SCD的发生风险。而心脏核磁的延迟钆增强(LGE)扫描技术因其无创、可独立于LVEF及其他传统预后指标、通过判定不同病因心肌病的心肌纤维化存在与否及存在的部位等优点,具有更好的临床预测器质性心脏病SCD发生风险的作用[21]。


  4.2 心电图测量指标
  T波电交替(TWA)产生于维持钙离子释放和再摄取两者间平衡的心肌细胞功能被破坏、是心电生理不稳定与心律失常危险分层的潜在标志物。TWA是指在规整心律时,体表心电图上T波形态、极性和振幅的逐步交替变化,而不伴QRS波形态和心动周期的明显改变,是心脏电活动不稳定的标志之一。碎裂QRS波(Fragmented QRS-complexes,fQRS)定义为标准12导联心电图至少两个连续导联的QRS波群上存在≥2个R波(即至少一个R’波)或R波顶部/S波底部出现顿挫波,可见于各种病因的心肌病、心脏离子通道病(如Brugada综合征)等,目前认为是心室肌发生过梗死或纤维瘢痕导致心室电激动不同步而产生的。Vehmeijer等[22]探讨了心电图fQRS与先天性心脏病患者SCD发生的关系。结果显示,fQRS可独立预测先天性心脏病患者SCD的发生。Abdellah等[23]调查了心电图出现早复极模式(Early repolarization pattern ,ERP)与SCD关系,结果发现,人群ERP的发生率6.7%,多发生在心电图下壁导联,ERP与短QT间期相关与SCD无关。


  心率变异性(HRV)定义为窦性心率快、慢变化与差异,是评价心脏交感神经和迷走神经张力的一种无创性指标。HRV检测可通过时域指标、频率域指数和非线性分析法等,受呼吸运动周期的影响。其中,时域指标SDNN是正常窦律RR间期的标准差,是临床上最常用和最易理解的HRV检测指标。临床上应用HRV时,要求患者必须为窦性心律,同时需排除呼吸周期和身体活动的干扰。有研究证实,交感性张力增高使发生室颤的阈值降低,而迷走性张力对心脏有保护作用,使发生室颤的阈值升高。若心率变异性减低常提示交感张力增加和(或)迷走神经张力减低,在某种程度上提示患者发生SCD的危险性增加。一项研究对SCD发生前心电图进行分析发现,从HRV信号中选择预测SCD的方法比其他技术相比好,在SCD发生前13min心电图HRV发生显著变化,通过监测记录和计算机分析可获得预测SCD公式[24]。Parsi等[25]研究也发现在SCD发生前15min 的HRV发生显著改变,如果安置了ICD的患者就可记录HRV这些改变,可以对SCD进行预测和警示。


  4.3 遗传学预测因子
  致死性心律失常相关的重要遗传学研究领域,如心肌钾离子通道相关KCNE基因家族、KCNQ1基因异常亦能为SCD的预测提供重要依据。心肌细胞钙释放通道RYR2上的基因变异增加CHF患者室性心律失常风险,成为SCD的遗传学预测因子之一。青壮年猝死综合征、应激性心肌病、扩张型心肌病、心肌早期缺血缺氧、心肌炎等疾病的心肌在细胞凋亡、心肌缝隙连接蛋白含量、分布、磷酸化水平和热休克蛋白等分子生物学指标上存在相关性,也可能成为新的预测因子[26]。


  非缺血性心肌病患者多有家族猝死史。心肌病注册研究显示,约22.1%患者有家族史,提示基因突变在SCD发生中可能扮演着重要角色。一项荟萃分析显示,具有LMNA突变基因的扩张型心肌病患者室性心律失常发生率达50%,PLN突变的患者该发生率也高达43%。而肥厚性心肌病(HCM)编码肌小节蛋白的MYH7和MYBPC3基因早期突变也提示这类患者有很高的SCD发生风险[27]。致心律失常右室心肌病PKP2基因突变使细胞桥粒病变并导致纤维脂肪心肌瘢痕的产生,是此类患者发生致命性心律失常的重要机制之一。其他如Brugada综合征、家族性QT间期延长综合征、离子通道病等遗传性心律失常疾病,多项研究证实了部分突变基因具有很好的SCD发生风险。如SCN5A基因突变已被确认为Brugada综合征的主要致病原因[28]。


  Mak等[29]进行一项5年回顾分析和2年前瞻性分子解剖学研究,结果显示青年猝死性心律失常综合征死因35%是冠心病,40%存在心脏结构异常。2年前瞻性研究发现青年SCD患者10%为心律失常右心心肌病、5%为HCM,85%尸检正常。基因监测29%基因存在异常突变,一级亲属基因监测结果显示,10%携带者青年猝死心律失常综合征相关的基因。


  4.4 SCD高危患者的综合评估
  青年SCD和ESD大多数除了存在遗传性相关心脏疾病的基因改变之外,患者所处的环境中诱发因素、性别、民族和种族特征等都需进一步综合评估和分析,从中发现可能的预警因素。Meng等[30]采用计算机将以往研究过有关预测SCD因素进行系统分析和整理,开发一种预测SCD模型,该模型比目前正在使用的预测SCD模型更准确。另一项研究系统回顾和荟萃分析了心肺适应性(Cardiorespiratory fitness,CRF)与SCD的关系,结果显示,在人群中CRF与SCD显著相关,不良的CRF可独立预测SCD的危险[31]。


  但是,从另外一个角度看,Brabandt等[32]对相关文献进行回顾分析发现,即使采用最严格的西雅图心电图解读标准,仍有5%的健康运动员会被经验丰富的医生误认为存在心血管疾病,这无疑会造成焦虑及心理伤害,甚至影响运动资格从而对终身健康产生严重影响。SCD的最常见原因是HCM,即便运动员被诊断为HCM,大多数无症状HCM患者活到70或90岁完全没有问题。此外,出现猝死的无症状HCM患者超过70%是在静息状态下而非运动时死亡。因此,对这些患者而言,取消其竞技体育资格对其并无帮助。对存在预激综合征的年轻运动员而言,其发生SCD的风险仅为1/10 000。上述结果提示,对无症状的年轻运动员而言,SCD筛查的有效性尚未得到证实,且其降低死亡的潜在作用非常小,不但无益反而有害。此外,SCD高危人群的可靠识别存在难度且缺乏适当的管理措施,故研究者认为年轻运动员没有必要在运动前进行SCD的筛查。


  此外,Hamer等[33]研究各年龄组运动与SCD的关系,该项研究入选65 093例参试者,平均年龄58岁、45.4%为男性,平均随访9.4年,结果显示,运动与包括SCD的所有死亡危险降低相关。运动可使急性心肌梗死危险降低34%、慢性缺血性心脏病危险降低51%、心力衰竭危险降低65%、肺心病危险降低52%、心律失常危险降低82%脑血管事件危险降低47%,主动脉瘤和外周血管病危险降低56%。该研究提示,对基线有或无心血管病的包括年轻者,运动可以降低包括SCD的7种心血管病死亡危险,说明运动对年轻人有保护作用,但除有遗传心脏病者。


5 小结 

  年青人一旦发生SCD将给家庭和社会带来巨大的伤害。因此,世界各国对年青人SCD和ESD极为重视,采取了相应的筛查和预防措施。目前发达国家的青年SCD和ESD发病率已出现下降趋势,但病因没有明显的变化。临床证据显示年青人SCD和ESD病因包括,遗传性因素、先天性心脏异常、心肌缺血、肥胖等。对年青人SCD和ESD预测因素有影像学测定、心电信号分析、基因检测和多维综合评估等。尽管如此每年全球仍有1700万人死于心血管病,其中有25%死于SCD。从另外角度看,SCD高危人群的可靠识别存在难度且缺乏适当的管理措施,因此有人认为年青运动员没有必要在运动前进行SCD的筛查。此外,对基线有或无心血管病的包括年青者,运动可以降低包括7种心血管病死亡危险,所以为了避免ESD发生,叫年青人不参加剧烈活动也是没有必要的,但除有遗传心脏病者以外。


参考文献:略

 


    2020/2/26 16:29:42     访问数:278
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