新冠病毒(2019-nCoV)与心血管系统

前言
  自从2019年12月至2020年1月,我国湖北省武汉市出现新型冠状病毒感染性肺炎(novel coronavirus pneumonia,NCP)的爆发,并迅速向全国扩散,并有向全世界蔓延的趋势[1-3]。NCP的主要临床表现为发热、咳嗽、呼吸困难及外周白细胞计数低下或正常和淋巴细胞计数低下[2-5]。经过病毒鉴定与分离,证实NCP的病原体是一种新型的冠状病毒(2019-nCoV)[5-7]。传染源疑为市场贩卖的蝙蝠、竹鼠、獾、果子狸、蛇等野生动物[1,7],中间宿主可能为穿山甲。2020年1月23日,根据《中华人民共和国传染病防治法》,武汉市被列为疫区并采取封锁措施,随后不少省、直辖市和自治区陆续启动突发公共卫生事件一级响应。至2020年2月1日,我国所有省、直辖市和自治区均有新冠肺炎确诊病例,我国香港、澳门和台湾地区以及韩国、日本、越南泰国、新加坡、马来西亚、菲律宾、印度、澳大利亚、法国、德国、芬兰、美国均有病例报告。2020年1月30日,WHO宣布将2019-nCoV疫情列为“国际关注公共卫生突发事件”(Public Health Emergency of International Concern,PHEIC)。和2003年流行的SARS相比,2019-nCoV的传播力更强,截止2020年2月8日,中国报告确诊病例34673例,死亡724例,其他国家合计确诊289例,死亡1例[8]。确诊病例的迅速增加使得NCP的防控形势异常严峻。尽管NCP的临床表现以呼吸道症状为主,但也有部分病例出现严重的心血管系统损害[9]。另外,也有部分病例合并心血管系统基础疾病,导致病人的死亡率增加[4]。因此,了解2019-nCoV所致心血管系统损害及相关的机制,对患者的及时有效的治疗及降低病死率有重要的意义。


一、2019-nCoV概述

  冠状病毒(coronavirus,CoV)归类于套式病毒目(Nidovirales)冠状病毒科(Cirinaviridae)[7, 10],为单股正链RNA病毒(+ssRNA),外膜有蘑菇状蛋白刺突(spike),使病毒形如王冠状。冠状病毒科分α-CoV、β-CoV、γ-CoV和δ-CoV四个属,分别有7、7、2和3个种。动物宿主广泛,目前发现有蝙蝠、鼠类、鸟类、家禽和家畜。蝙蝠是最为重要的自然宿主,约35%所携带的病毒为冠状病毒,迄今至少从中鉴定了十几种新型冠状病毒[11]。


  2019-nCoV是一种新型的冠状病毒,形态呈圆形或椭圆形,常为多形性,直径60~140 nm,基因组为单正链RNA,有包膜,包膜上有蘑菇状蛋白刺突使病毒体形如王冠状[7]。 从新冠肺炎病人分离的一株2019-nCoV ssRNA全长29903 bp(GenBank:MN908947.3)。2019-nCoV属于β-CoV,与SARS-CoV和MERS-CoV明显不同[7, 12]。从9例新冠肺炎病人中分离的2019-nCoVssRNA序列相似性高达99.98%,与2018年分离自浙江省舟山地区蝙蝠SARS样冠状病毒(SARS-like CoV)bat-SL-CoVZC45和bat-SL-CoVZXC21株序列同源性85%以上,S刺突蛋白含SARS-CoV相似的受体结合结构域(receptor-bindingdomain)[12]。采用β-CoV基因组中一个互补回文序列进行分析,发现2019-nCoV可能来自菊头蝠(Rhinolophus),但与SARS-CoV差距较大,存在大量可变翻译,提示2019-nCoV变异快并有较强的宿主适应性[13]。


二、2019-nCoV与血管紧张素转换酶2

  血管紧张素转换酶2(ACE2)是一种膜结合氨基肽酶,已被证明通过2种不同的重要生理机制对心血管和免疫系统发挥至关重要的作用[14]。 ACE2催化包括血管紧张素1至7在内的血管舒张肽的产生。自2000年发现以来,ACE2在心血管及代谢领域进行了深入的研究,并证实了ACE2在心脏功能、高血压和糖尿病发生发展中起着至关重要的作用[15-16]。除此之外,ACE2还被证明是冠状病毒的功能性受体[17],比如SARS-CoV,SARS感染是通过SARS-CoV的刺突蛋白三聚体与ACE2胞外催化域的疏水口袋结合而引发的[18]。这种相互作用使细胞内吞作用,膜融合和SARS-CoV进入宿主细胞成为可能。病毒进入后,ACE2蛋白被下调,从而导致Ang II水平的局部升高,这为SARS-CoV感染期间ARDS的频繁发展提供了分子解释[19,20]。ACE2在心脏和肺脏组织均有高表达,因此,ACE2抑制剂除了可以降低血压、改善心脏功能外,还有望阻止ACE2 / SARS-CoV刺突蛋白相互作用并抑制SARS-CoV感染[14]。


  2019-nCoV的S刺突蛋白含SARS-CoV相似受体结合结构域,推测其受体应是与SARS-CoV相同的ACE-2[12]。最近发现,亚洲人ACE-2表达水平显著高于欧美人,男性高于女性[21],这种差异也解释了目前新冠肺炎病人男性多于女性,亚洲发病率高的情况。


  2019-nCoV主要侵犯肺泡上皮细胞,与ACE2相互作用,导致病人出现呼吸系统症状。当患者合并心血管系统基础疾病时,往往症状较重,可能和这些患者肾素分泌增多,通过负反馈调节导致ACE2分泌增加,为2019-nCoV提供更多的结合位点有关。


三、2019-nCoV与心脏损害

  1、急性心肌损伤

  既往就有文献报道Middle East respiratory syndrome病毒(MERS-CoV)导致急性心肌炎并导致心衰的病例[22]。2019-nCoV和MERS-CoV具有类似的致病性,其感染导致的心肌损伤无疑增加了病人治疗的难度和复杂性,也增加了病死率。在武汉最早确诊的41名NCP患者中就有12%(5/41)出现病毒相关的心肌损伤,其主要表现为hs-cTnI水平上升(>28pg/mL)[9]。一旦合并心肌损伤,往往提示病情严重。在5例合并心肌损伤的患者中有4人收入ICU。值得注意的是,收住ICU的患者血压水平明显高于非ICU患者(平均收缩压145mmHg vs. 122mmHg, P<0.001)[9]。Wang等人[4]报告了138例NCP患者,其中有36例重症患者收住ICU,收住ICU的患者的心肌损伤标记物明显高于非ICU患者(Median:CK-MB,18 U/L vs. 14U/L, P<0.001; hs-cTnI, 11.0pg/mL vs. 5.1 pg/mL, p=0.004),提示重症患者多合并出现急性心肌损伤。侯等人[23]对2020年1月1日至2020年1月22日期间的84名NCP患者的分析中也发现在疾病的进程中出现心肌损伤的证据,特别是CK及CKMB的升高。另外,在国家卫健委公布的确诊及死亡病例中,也出现了一部分以心血管系统症状为首发症状的NCP患者,患者就诊时无发热、咳嗽等呼吸道症状,而以心慌、胸闷等首发症状就诊,最后确诊为NCP[24]。在国家卫健委公布的死亡病例中也发现没有心血管基础疾病的患者在疾病进展过程中出现了明显的心脏损伤最后导致死亡的病例。可见NCP患者在感染2019-nCoV的同时,由于全身炎症反应与免疫系统的紊乱,心血管系统症状和疾病的发生率明显提高。


  2019-nCoV导致心肌急性损伤的机制可能和ACE2有关,和SARS-CoV类似,2019-nCoV通过和ACE2结合感染了细胞,如前所述,ACE2受体广泛表达于心血管系统,因此与ACE2相关的信号通路可能也在心脏损伤中发挥了作用[25]。另外,也有学者认为NCP患者体内可能存在Th1与Th2反应的失衡,由此引发的细胞因子风暴可能也是心肌损伤的另一机制[26]。另一方面,2019-nCoV导致的肺炎可导致呼吸功能障碍及低氧血症,从而引起心肌细胞的损伤。


  2. 2019-nCoV与心血管系统慢性损害

    一项对SARS-CoV感染者预后的调查[27]发现,有68%的患者存在高脂血症,44%有心血管系统异常,60%的患者发生血糖代谢紊乱。通过代谢组学分析显示,SARS-CoV感染者恢复后在长期随访过程中发现血脂代谢发生紊乱,特别是游离脂肪酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油水平的升高[27]。但SARS-CoV导致血脂、血糖代谢紊乱及发生心血管系统慢性损害的机制目前尚不清楚。作为和SARS-CoV结构类似的新型病毒2019-nCoV是否会导致心血管系统的慢性损害值得警惕。应该在治疗过程中注意心血管的保护,以及康复期的相关治疗中是否对血脂、血糖进行干预值得进一步研究。


  3、2019-nCoV感染合并心血管疾病

  一项荟萃分析[28]表明,MERS-CoV感染更易在合并基础心血管疾病的患者中发生。特别是在重症患者中,有50%的患者合并高血压及糖尿病,而有高达30%的患者合并心脏疾病。同样,根据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第四版)》[29]中指出,患有基础疾病的老年人更加容易感染2019-nCoV,特别是高血压、冠心病、糖尿病的患者,且一旦感染容易发展为重症[29]。因此合并心血管基础疾病的患者在NCP死亡患者中占到较大比例。Wang等人[4]在对138例患者分析中发现,在重症患者中合并高血压占58.3%,合并心脏疾病为25%,并发症中有44.4%的患者发生了心律失常。也有数据显示,60岁以上的患者会出现更多全身症状,肺炎症状也更重 [30]。因此,2019-nCoV感染合并心血管基础疾病会加重原有肺炎的病情,使得重症肺炎的发生率增高。另外,根据在国家卫健委公布死亡病例中,35%患者有高血压病史,17%患者有冠心病史 [24]。


  当急性冠脉综合征(ACS)患者发生2019-nCoV感染往往预后极差。ACS患者由于心肌缺血或者坏死,心脏储备功能较差,一旦合并重症肺炎,耐受力更低,更易发生心功能不全,导致病情急转直下。在武汉公布的NCP病例中,有部分患者合并ACS,病情严重,死亡率极高[24]。对于合并基础心脏疾病心功能不全的患者,如果发生2019-nCoV感染,往往病情急剧加重,导致死亡。在这类患者中,2019-nCoV感染是患者病情恶化的诱因[31]。


  4、药物治疗相关心脏损害

  NCP的治疗过程中常常使用一些抗病毒药物,Wang等人[4]报道138例NCP患者的治疗中有89.9%使用了抗病毒药物。《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第四版)》推荐NCP患者使用洛匹那韦/利托那韦作为抗病毒治疗的一线药物,这两种药物为蛋白酶抑制剂,在合并冠心病的患者中使用应该慎重。不推荐和抗凝药物如利伐沙班及调脂药阿托伐他汀合用[32]。另外,使用该类抗病毒药物也会增加血脂水平,有加速冠心病进展可能。阿比多尔是一种非核苷类广谱抗病毒药物,体外实验证明有抗 SARS 冠状病毒的作用[33],但阿比多尔若和阿奇霉素、喹诺酮类等抗生素联用,可能增加心力衰竭的发生率 [34]。干扰素对心脏也有一定的毒性,可导致心脏传导系统出现障碍[35]。因此,在NCP治疗的过程中,特别是抗病毒治疗,需要严密观察患者的心脏毒性。


四、治疗

  1、一般治疗

  包括积极治疗原发病,积极进行抗病毒治疗,控制NCP的病情进展。同时关注合并心血管疾病的控制与治疗,如控制高血压、糖尿病以及改善患者的心脏功能。对于出现的急性心肌损伤可以合理应用心肌保护药物和心肌营养药物,如辅酶Q、维生素C、磷酸肌酸钠、极化液等。


  2. 对于服用ACEI类药物的建议

  由于ACE2是2019-nCoV的功能受体,因此在应用ACEI时应充分考虑其安全性以及对疾病潜在的影响。因此对于NCP合并高血压的患者,如果正在服用ACEI或ARB,建议改为钙离子拮抗剂(CCB)。对于重症患者,可以使用缓激肽(Bradykinin,BK2)受体阻断剂或直接肾素抑制剂阿利吉仑。如果发生低血压,应该停用降压药物。针对ACEI类药物的应用目前还存在争议,需要进一步探讨。


五、小结

  2019-nCoV通过ACE2受体感染宿主细胞引起NCP,同时对心肌产生损伤,尽管具体机制尚不清楚。存在基础心血管疾病的患者感染2019-nCoV预后较差。对于急性心肌损伤要积极治疗原发疾病,并进行心肌保护治疗。对于合并基础心脏疾病的患者,特别是STEMI,应该在严密防护的条件性进行早期再灌注治疗。对于2019-nCoV感染合并心血管疾病的患者,尽量避免使用ACEI或ARB。


参考文献:略


    2020/2/18 22:12:59     访问数:878
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