冠状动脉痉挛性心绞痛识别与防治研究进展--解读冠脉痉挛性心绞痛诊断与治疗指南

冠状动脉痉挛(CAS)和冠状动脉粥样硬化是急性冠脉综合征及多种心血管疾病重要病因,在冠心病预防及治疗中具有重要地位。目前尚未有关于冠状动脉痉挛性心绞痛的大规模临床试验,在我国冠状动脉痉挛无论是基础或是临床研究还很缺乏,临床关注不够,本文就该领域基础与临床研究进展作一简要概述。

1 关注冠状动脉痉挛 

早在1845年Latham首先提出CAS可致心绞痛,1927年GLLAVARDIN提出CAS可致冠状动脉闭塞,1951年Pritzmen报道了变异型心绞痛,认为是CAS所致。随着冠状动脉造影术在临床的广泛应用,发现CAS也可以发生于稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛。2008年CASPAR试验结果表明:超过1/4的急性冠脉综合征的患者没有明显的冠状动脉阻塞,其中约50%的患者存在明显的CAS。MICHELE为1089名心绞痛患者做冠状动脉痉挛激发试验,20%的新近MI患者阳性,静息性心绞痛阳性率38%,而变异型心绞痛阳性率达85.1%。与冠状动脉粥样硬化相比,冠状动脉痉挛无论是基础或临床研究远远滞后。当前仅限于日本及少数欧美国家。冠状动脉痉挛广泛参与了冠心病的发生与发展,严重影响预后,是心血管防治中重要而棘手的问题。

冠状动脉痉挛发生机制 

目前未完全明了,病理生理发病机制中,内皮功能障碍激活的血管内皮细胞引发炎症“瀑布反应”,结果造成N0/ET和PGI2/TXA2及其他内源性血管活性因子失衡促发血管痉挛;交感与副交感神经调节失调可能与冠状动脉痉挛的发病机理有密切相关。氧化应激反应促进脂质沉积于血管壁,诱导炎性细胞向内皮下聚集,加速冠状动脉粥样硬化斑块形成,并可损伤血管内皮细胞,导致内皮功能障碍与CAS密切相关。遗传变异、胰岛素抵抗、前列腺素分泌失调也参与CAS发生。因此CAS是多种复杂因素作用下的结果。分子生物学机制中肌球蛋白的轻链磷酸化是血管平滑肌收缩的重要步骤之一,肌球蛋白轻链(LMC)磷酸化的蓄积是血管收缩的最终通路。肌球蛋白轻链激酶(MLCK)使MLC磷酸化,肌球蛋白磷酸化酶(LMCPH)使MLC去磷酸化,这两种机制共同调节MLC磷酸化水平。最近Rho/Rho激酶途径被认为是钙增敏途径,它是血管痉挛最重要的传导途径,Rho激酶上调不同的因子促进炎症反应和氧化应激,加速血栓形成和纤维化,并降低内皮NO合酶活性,使血管收缩性增强[1]。Rho/Rho激酶途径不仅诱导VSMC收缩,而且在肌动蛋白细胞骨架形成、细胞粘附及迁移、细胞分裂和基因表达等多方面有着重要作用。

冠状动脉痉挛与缺血性心脏病 

冠状动脉痉挛在安静时心绞痛、劳力性心绞痛及急性冠脉综合征等缺血性心脏病发生发展中发挥重要作用。变异型心绞痛是由于心外膜较大冠脉痉挛导致的完全或亚完全闭塞产生的穿壁性缺血所导致的,但在冠脉微小血管也可发生,它不一定伴有心肌耗氧增加,此与劳力型心绞痛可明确区分的病理状态。CAS可见于不同程度的冠脉硬化部位,也可见于正常的冠状动脉。实际上,在被诱发的CAS部位更容易进展为动脉硬化,它被认为是心肌梗死重新定义中分型的发病重要相关因素。CAS是急性冠脉综合征重要的诱发因素,不稳定斑块破裂与CAS密切相关[2]。纤维包膜特别是其边缘上应力分布不均衡成为了斑块破裂的主要原因。在解剖检验病例中证明了冠状动脉病变部位CAS导致内皮细胞序列改变导致纤维包膜的破裂和血栓的形成。研究认为:动脉硬化病变的进展和冠脉痉挛是导致内皮功能障碍的病理基础。IVUS观察到在冠脉痉挛部位斑块发现率高,提示冠状动脉硬化和CAS之间密切相关[3]。炎症被认为是CAS重要因素,Rho激酶系统激活导致磷酸化水平的增高是介导CAS最重要的途径。CAS时纤溶系统的纤溶酶原激活抑制物活性增高,纤溶活性下降,血小板及粘附因子活化,易造成血栓状态,这也是发生急性冠脉综合征的重要病理基础[4]。因此在急性冠脉综合征治疗中CAS的防治是十分重要的。

冠状动脉痉挛性心绞痛识别与诊断方法 

日本“冠状动脉痉挛性心绞痛诊断与治疗指南”把冠状动脉痉挛性心绞痛定义为:由于冠状动脉痉挛所产生的心绞痛统称为冠状动脉痉挛性心绞痛。目前世界上也无统一的诊断标准。我国该领域临床应用与研究仍十分缺乏。该指南(JCS2008)[5]可以作为借鉴。临床上胸痛发生率很高,但完全识别加以诊断还是十分困难的。日本“指南”指出如在安静或劳累出现典型或非典型心绞痛症状,给予硝酸酯类药物治疗后迅速消失的心绞痛,如具备以下五项的任何一项:①安静时出现的心绞痛(特别是夜间到清晨);②运动耐力可见明显的日间变动(特别清晨运动功能下降);③伴有夜间心电图ST段上升;④过度换气机制(呼吸)时诱发;⑤使用钙拮抗剂能够抑制发作,但β受体阻滞剂不能抑制发作;如果满足以上五个诊断条件中任何一条,即使不进行冠状动脉造影诱发试验也可能进行诊断。可见该指南特别强调了心绞痛安静状态特别夜间到清晨的自发发作被认为是冠脉痉挛的重要临床表现。对ECG缺血改变临界状态或者ECG阴性或未进行ECG检查者,即不能确定或怀疑病例,需选择性进行非药物诱发试验(运动负荷试验、过度换气负荷试验[6]等)。其阳性标准是指12导联ECG中相邻2个导联中出现一过性ST段抬高或者压低≥0.1mv,或者新出现的u波倒置。也可进行有创的冠状动脉痉挛药物诱发试验(常用乙酰胆碱)或过度换气负荷试验作为诊断依据。乙酰胆碱试验国际国内尚无统一标准。欧洲乙酰胆碱激发试验通常标准为在50-60μg的激发剂量下冠脉出现75%-90%的可逆性缩窄;而日本标准为在100μg的激发剂量下冠脉出现99%的可逆性缩窄。国内向定成[7]等引入了临床症状(胸痛)和冠脉受激发收缩双标准,认为国内乙酰胆碱激发试验标准应为在60μg的激发剂量下冠脉出现90%的可逆性缩窄伴胸痛(有或无心电图改变),这个标准对国人是安全有效的,可以借鉴。冠状动脉造影只反映了冠状动脉形态学的一面,心肌缺血的部位与范围,心脏功能状态则需做心肌灌注显像检查。核素心肌显像与冠状动脉造影不能完全等同,如冠状动脉微血管功能异常、X综合征患者、冠状动脉痉挛患者等,这类患者冠脉造影常常无狭窄病变,而核素心肌显像却表现为心肌缺血改变。其它无创的检查还包括冷加压试验,精神应激试验及肱动脉内皮依赖性舒张反应试验等可做选择。此外冠脉内药物诱发试验,冠脉内多普勒测定及冠脉内乳酸值测定均有助于冠脉微小血管性心绞痛的诊断。

5  冠状动脉痉挛的特殊临床表现 

变异型心绞痛以其典型的临床特征已众所周知。临床上将具有典型劳累性心绞痛、ECG运动阳性而CAG正常者称之为冠脉微血管性心绞痛(曾称之为心脏X综合症)。当前被认为是冠脉扩张储备功能减低及冠脉微小血管痉挛导致的心肌缺血。其病变在CAG不能显形的冠脉前小动脉。CCB可以改变心肌血流灌注,硝酸盐类药能改善症状,但不能提高运动耐性。近远期预后较好。无症状性心肌缺血(SMI)是冠心病的一种特殊临床表现,它与有症状的心肌缺血无病理生理性区别,CAS在发病机制中占重要地位。老年人,冠心病合并糖尿病、高血压、UAP、MI滞后患者及CABG术后患者为易患人群。稳定性心绞痛中劳累诱发无症状性心肌缺血占75%,因其无症状而被人们所忽视,具有很大潜在危险性。有报道48小时DCG中SMI小于2次,一年中MACE发生率13%,而SMI>6次,则MACE上升至32%。PCI无复流发病中再灌注内皮细胞损伤、缩血管素的释放及钙超载造成血管平滑肌痉挛是其重要机制之一。冠状动脉搭桥术围手术期血流动力学不稳定CAS可使患者陷入致死状态,而具有反复发作特征。

冠状动脉痉挛防治展望 

CAS发病率很高,临床表现复杂,难以完全识别,临床关注不够。因其发病机制不很清楚,致使其防治药物选择受限。吸烟是CAS的重要危险因素[8]。防治中特别强调忌烟戒酒,同时控制高血压、糖尿病、高血脂及肥胖等危险因素[9]。CAS防治目前主要药物是CCB和NO供体制剂,能一过性缓解痉挛,但远期疗效不确切。Rho激酶抑制剂法舒地尔1997年用于治疗蛛网膜下腔出血导致的脑血管痉挛。据报导法舒地尔可明显减轻乙酰胆碱诱发的冠状动脉痉挛,对稳定性心绞痛,微血管性心绞痛有明确疗效[10,11]。Rho激酶有可能成为防治冠状动脉痉挛心绞痛有前途的药物。我们承担国家重点基础“973”项目的实验证明:中医药通络方剂有明确的抑制血管痉挛的作用[12-14],并探讨了其作用机制,中医药防治冠脉痉挛具有广泛的前途。但需要深入的研究。

主要参考文献

1.  Kimura K,  Ito M,  Amano M,  Chihara K,  Fukata Y, Nakafuku M, Yamamori B, Feng  J, Nakano T, Okawa K, Iwamatsu A, Kaibuchi K. Regulation of myosin phosphatase by Rho  and Rho-associated kinase  (Rho-kinase) Science. 1996; 273: 245-248.

2.  Richardson PD, Davies MJ, Born GV.  Influence of plaque configuration and stress distribution on fissuring of coronary atherosclerotic plaques. Lancet. 1989; 2: 941-944.

3.  Yamagishi M, Miyatake K, Tamai J, Nakatani S, Koyama J, Nissen SE. Int ravascular ultrasound detection of atherosclerosis at the site of focal vasospasm in angiographically normal or minimally narrowed coronary segments. J Am Coll Cardiol. 1994; 23: 352-357.

4.  Misumi I, Ogawa H, Masuda T, Sakamoto T, Okumura K, Yasue H.  Increased plasma plasminogen activator inhibitor activity after coronary spasm. Int J Cardiol. 1993; 41: 21-29.

5.  JCS Joint Working Group. Guidelines for Diagnosis and Treatment of Patients with Coronary Spastic Angina (JCS2008). Circ J. 2010 Aug;74(8):1745-1762.

6.  Yasue H, Kugiyama K. Coronary spasm: clinical  features and pathogenesis. Intern Med. 1997; 36: 760-765

7.  Xiang DC, Gong ZH, He JX, Hong CJ, Qiu J, Ma J. Dose protocols of acetylcholine test in Chinese. Chin Med J (Engl). 2004 ; 117 ( 10) : 1564-1566

8.  Caralis DG, Deligonul U, Kern MJ, Cohen JD. Smoking is a risk factor for coronary spasm in young women. Circulation. 1992; 85: 905-909.

9.  Kawano H, Soejima H, Kojima S, Kitagawa A, Ogawa H; Japanese Acute Coronary  Syndrome  Study  (JACSS) Investigators. Sex  differences  of  risk  factors  for  acute myocardial  infarction  in Japanese patients. Circ J. 2006; 70: 513-517.

10. Masumoto A, Mohri M, Shimokawa H, Urakami L, Usui M, Takeshita A. Suppression of coronary artery spasm by the Rho-kinase inhibitor fasudil in patients with vasospastic angina.  Circulation. 2002 Apr 2;105(13):1545-7.

11. Mohri M, Shimokawa H, Hirakawa Y, Masumoto A, Takeshita A. Rho-kinase inhibition with intracoronary fasudil prevents myocardial ischemia in patients with coronary microvascular spasm. J Am Coll Cardiol. 2003 Jan 1;41(1):15-9.

12.关启刚; 曾定尹; 孙喜琢; 周旭晨; 程颖; 苗志林; 何学志; 韩凤桐; 张利。 通心络对IL-1β介导的小型猪冠状动脉内膜增殖及5-HT诱发的冠状动脉痉挛的抑制作用  中国中西医结合杂志  2008;07;627-631。

13. 庞雪峰; 沈剑耀; 宗志红; 曾定尹 通心络抑制ET-1诱发的冠状动脉痉挛作用机制探讨   山东医药 2009 1226-27

14. Xie LN, Zeng DY, Zhang HS, Sun DM, Pang XF, Guan QG. Effect of tongxinluo on vasoconstriction induced by the chronic injury of the adventitia in the rat carotid artery. J Ethnopharmacol. 2010 Sep 15;131(2):300-5.


    2010/12/11 15:51:20     访问数:2016
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2013/3/29 14:06:13
张永华:很好,学习了。
2011/3/11 21:22:41
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