既改善预后又缓解症状的抗心绞痛药物是β受体阻滞剂及尼可地尔

作者:吴平生[1] 
单位:南方医科大学南方医院[1]

关键词:慢性稳定性心绞痛   心脏病   冠心病   心肌梗死

各国指南明确指出,慢性稳定性心绞痛药物治疗的主要目的是:预防心肌梗死和猝死,改善生存;减轻症状和缺血发作,改善生活质量。目前已证实阿司匹林、他汀类、ACEI类能减少冠心病患者的心血管事件,但不能减轻症状和缺血发作。本文将着重从循证的角度来探讨目前在中国上市的心绞痛治疗药物对改善预后和缓解症状的作用,包括硝酸酯、β受体阻滞剂、钙拮抗剂(CCB)、和新近上市的KATP通道开放剂尼可地尔。

硝酸酯的临床应用

硝酸酯类药物的临床应用已经有了130年的历史。硝酸酯主要是通过NO途径,扩张容量血管和大冠脉,降低心脏前后负荷,减少心肌耗氧量,起到抗心绞痛的作用。硝酸酯类药物能够缓解大多数心绞痛发作,能够改善运动耐量,延长运动试验中心绞痛出现时间,减少ST段压低。尤其是硝酸甘油能迅速缓解心绞痛发作,至今没有任何一个药物能够替代硝酸甘油的这种作用。

2010年《国际心脏病学杂志》发表了一篇硝酸酯的荟萃分析,共对51个硝酸酯的临床研究、涉及3595名符合入组标准的患者进行分析,分析发现,硝酸酯可以有效的延长运动耐力和减少心绞痛的发作次数,但对患者的生活质量无显著影响,而且硝酸酯的间歇给药的效果要优于连续给药,其原因是减少了硝酸酯发生耐药的可能性。此外,硝酸酯类药物的常见副作用是头痛,在此荟萃分析中,头痛的发生率高达51.6%,是病人不能耐受此类药物的最主要原因。

关于硝酸酯对长期预后的影响目前已有一些研究,比较大规模的GISSI-3,ISIS-4等研究均未能证实硝酸酯能够改善长期预后。 临床上常见给PCI或CABG术后症状已经完全缓解的病人,仍然长期使用硝酸酯类药物,或给予所有冠心病病人以长效硝酸酯长期治疗,应该说这是一种不妥的做法。

β受体阻滞剂——临床应用严重不足

β受体阻滞剂是治疗心绞痛的基础药物,既改善预后,又缓解症状;主要通过减慢心率、减低心肌收缩,从而起到降低心肌耗氧量的作用。在TIBBS(缺血总负荷比索洛尔研究)中,比索洛尔比硝苯地平更加显著的减少稳定性心绞痛患者的48h心肌缺血发作次数及总缺血时间。随后1年的随访中,比索洛尔组的心血管事件发生率显著低于硝苯地平组(22.1% vs 33.1%; p = 0.033)。最近公布的多种β受体阻滞剂对死亡率影响的荟萃分析显示,心肌梗死后患者长期接受β受体阻滞剂二级预防治疗,可降低相对死亡率24%。中国2007年慢性稳定性心绞痛治疗指南指出:只要无禁忌证, β受体阻滞剂应作为稳定性心绞痛的初始治疗药物,要使病人达到充分的β1阻滞,用药后,要求静息心率降至55~60bpm,严重心绞痛患者如无心动过缓症状,心率可降至50bpm。但是,目前在冠心病治疗中β受体阻滞剂临床应用严重不足,需要引起临床医生的关注和重视。需要注意,此类药物不能用于治疗冠脉痉挛为基础的变异性心绞痛,因为β受体阻滞剂特别是非选择性β受体阻滞剂可能引起冠脉收缩。

3  CCB­­——变异性心绞痛的首选

钙通道阻滞剂(CCB)也可以用于心绞痛的症状控制。二氢吡啶类的CCB主要通过血管扩张作用降低冠脉阻力,减轻心脏负荷,从而起到抗心绞痛作用。CCB类药物更适用于冠脉痉挛引起的心绞痛。ACTION研究、PREVENT、ELSA等研究提示长效的CCB如硝苯地平控释片、氨氯地平、拉西地平能够减少冠心病人的新发冠脉病变、颈动脉中膜厚度(IMT)等指标,具有延缓动脉粥样硬化进展的作用。但是这些研究均未能证实CCB能够减少冠脉事件,改善病人长期预后。需要指出,临床使用CCB时最好使用长效CCB,避免短效CCB引起的反射性心动过速,反而会加重心肌缺血。

4  KATP通道开放剂­­、尼可地尔——心绞痛治疗的全新选择

尼可地尔(商品名:喜格迈R)是全新一类的抗心绞痛药物,具有独特的双重作用机制:1.ATP敏感的K通道(KATP)开放作用:开放血管平滑肌上的KATP通道可以有效扩张微小冠脉,增加缺血区的血氧供应,并减少后负荷;开放心肌线粒体膜上的KATP通道可以模拟缺血预适应,减少缺血对心肌的损伤。2.类硝酸酯作用:尼可地尔除了硝酸酯的NO途径外,还可直接激活cGMP环化酶发挥类硝酸酯作用,有效扩张大冠脉和容量血管,减少前负荷。

对8349名使用尼可地尔患者疗效分析发现,尼可地尔对各种类型心绞痛均有效,总有效率71.8%,在中国III期临床研究中,尼可地尔(5mg tid)减少心绞痛发作次数显著优于单硝酸异山梨醇酯。值得一提的是,临床研究证实,尼可地尔对“冠脉造影正常”的微血管性心绞痛(心脏X综合征)具有很好的疗效,这是由于尼可地尔的KATP通道开放作用可以显著扩张微小冠脉,改善微循环。由于冠脉微循环中缺乏使硝酸酯转化为NO所需的特异性代谢酶,硝酸酯不能扩张200um以下的微小冠脉。据Maseri等报告,硝酸酯仅对50%的X综合征有效。

 特别需要指出的是:尼可地尔不仅可以很好的缓解各种类型心绞痛(包括变异性心绞痛)的症状,还可以显著减少心血管事件,改善长期预后。尼可地尔的心脏保护作用在两个大型临床研究中得到证实。2002年发表在《柳叶刀》杂志的IONA研究表明:尼可地尔显著减少稳定性心绞痛患者的冠心病死亡,非致死性心肌梗死或心源性胸痛导致的非计划入院等主要终点事件(相对风险下降17%,P=0.014)和所有心血管事件发生风险(相对风险下降14%, P=0.027)。2010年发表在《循环杂志》上的JCAD研究提示尼可地尔可以使冠心病患者全因死亡显著减少达35%(P=0.007),充血性心衰减少33%(p=0.014)。基于上述研究,中国、欧洲、日本的治疗指南均推荐尼可地尔用于心绞痛症状控制,ESC指南指出尼可地尔具有心脏保护特性。日本心梗后二级预防指南将尼可地尔作为“可以改善预后”的药物推荐。

此外,尼可地尔具有良好的安全性。对14324名使用尼可地尔的患者进行上市后安全性观察发现,尼可地尔具有良好的安全性,不良反应总发生率为4.6%,头痛发生率仅为3.6%,且95%为轻中度, 远低于硝酸酯的头痛发生率和严重程度。此外,尼可地尔没有硝酸酯的耐药性,无须偏心给药,可以24小时防治心绞痛的发作。总之,尼可地尔不仅能有效控制心绞痛症状,而且具有心脏保护作用,能够改善心绞痛病人预后,同时满足心绞痛治疗的两个目的,是临床上治疗心绞痛的全新选择。

我们在处理心绞痛病人时,应该优先充分使用既可以改善预后,又能有效控制心绞痛发作的药物,如β受体阻滞剂及尼可地尔。


    2010/11/26 15:39:23     访问数:1655
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大家都在说       发表留言

2011/10/2 22:59:01
林炳夫:很好,有临床实用指导价值。
2010/12/1 16:07:39
梁治中:very good
2010/11/27 21:26:10
刘进民:拜读了
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