氯吡格雷“重装上阵”:AMYDA-4 RELOAD研究的启示

作者:刘兆平[1] 
单位:北京大学第一医院[1]
关键词:动脉粥样血栓   心脏病   心绞痛   冠状动脉综合征患
   作为血小板二磷酸腺苷(ADP)受体的拮抗剂,氯吡格雷的问世在动脉粥样血栓事件的预防以及经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous transluminal coronary intervention,PCI)围手术期抗栓治疗领域可谓为一场革命。其可通过竞争性与ADP P2Y12受体结合,抑制血小板的聚集。急性冠状动脉综合征以及接受PCI的患者,由于局部的病生理变化,血小板激活和聚集增强,而单一阿司匹林的作用是有限的,因此需要强化抗血小板治疗。氯吡格雷+阿司匹林在PCI患者中预先使用及长期治疗研究(PCI-CURE)[1]和随访期间氯吡格雷减少临床事件研究(CREDO)[2]发现,在标准治疗的基础上PCI术后长期(3个月至1年)应用氯吡格雷较安慰剂可将联合终点事件降低约30%,对于1个月终点则分别降低30%和18.5%,CREDO研究1个月终点的P值为0.27。PCI-CURE和CREDO研究设计的区别在于前者随机化后即口服氯吡格雷75 mg/d,随机化平均10天后行PCI,而后者在PCI前3~24小时服用负荷量氯吡格雷300 mg。对于CREDO研究进一步分析发现,如将PCI术前用药时间分为<6小时和6~24小时两个亚组,则<6小时亚组1个月时终点事件发生率与安慰剂组无差异,而6~24小时亚组可将终点事件减少38.6%(P=0.05),这提示氯吡格雷在PCI术前应用至少应提前6小时。目前氯吡格雷在PCI围手术期的用法即基于上述研究结果。PCI术前可提前5~7天应用氯吡格雷75 mg/d,术前无需再给负荷量;或者术前提前6小时以上给药一次300 mg。术后至少应用75 mg/d1个月,最好应用1年。 
   随着药物洗脱支架在临床的广泛应用,支架内再狭窄风险随之降低,但是,支架内血栓的风险则成为关注的焦点。涂层药物导致支架表面内皮化的时间延迟,作为药物载体的多聚物引起血管局部的炎性反应以及支架晚期贴壁不良等因素,使更强更长时间的抗栓治疗的需要得以显现。与此同时,氯吡格雷作用的局限性却被逐渐认识。氯吡格雷作为原型药物进入人体后,需要在肝脏经过肝药酶的代谢形成活性代谢产物,才能够发挥其抑制血小板的作用。这也是需要在PCI术前提前6小时给予负荷量的原因。这一药代动力学特性导致起效相对缓慢,同时也是其作用个体差异的重要原因。 
   针对更强抗栓治疗的需求和氯吡格雷药代动力学缺陷之间的矛盾,目前的主要策略主要分为两大类:“改革”和“改良”。“改革”是指开发新的更为“完美”的抗血小板药物来替代氯吡格雷。目前已经经过初步临床检验的包括普拉格雷、Congrelor和Ticagrelor。此外还有为数不少的后来者,如Elinogrel等。所谓“改良”则包括了两种思路:第一,应用不同方法筛选出对氯吡格雷反应不良的患者,在氯吡格雷基础上加用其他抗血小板药物如血小板GP IIb/IIIa受体拮抗剂;第二,针对氯吡格雷作用的弱点调整其用药方案。就上述3种思路而言,显然通过监测血小板功能调整药物的思路最为理想,因为可以想见,不仅氯吡格雷存在监测药物疗效的问题,新开发的药物同样存在反应的个体差异而需要监测,这是抗血小板药物个体化治疗真正的最终解决方案。但是,由于血小板功能及其影响因素的复杂性以及各种检测方法的局限性,目前在临床实际应用中还无法实现应用某种特定的检测方法指导抗血小板药物的使用。 
   在2009年欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology,ESC)会上发布的氯吡格雷优化负荷剂量降低心血管事件再发/优化介入治疗的抗血小板策略研究(CURRENT OASIS-7)就是调整氯吡格雷用药方案改善其抗栓作用的典型,本刊已发表相关述评[3]。而最新在《欧洲心脏杂志》上发表的AMYDA-4 RELOAD研究[4]则从另一个角度给我们启示。该项研究试图回答这样一个问题:对于已应用氯吡格雷一定时间的患者,理论上其血小板已被充分抑制,在介入术前再次给予负荷量是否可减少患者的心脏事件?这是一项多中心研究,采用随机、双盲、安慰剂对照的设计,共入选了适合介入治疗的患者503例,服用氯吡格雷75 mg/d至少已经10天,根据当前指南,介入术前不需要在给予负荷量。这些患者中252例在PCI术前4~8小时服用氯吡格雷600 mg(再负荷组),另外251例服用安慰剂(对照组)。这些患者术后长期服用阿司匹林,氯吡格雷应用至少1个月。一级终点为30天时主要负性心脏事件[主要血管事件(MACEs),包括死亡、心肌梗死和靶血管血运重建)]的发生率,在再负荷组其发生率为6.7%,在安慰剂组为8.8%(P=0.50)。出血并发症的发生率在两组间无差异(均为6%)。对预先设定的亚组进行分析,未发现MACEs发生率在糖尿病组和非糖尿病组以及单支血管病变和多支血管病变之间的差异。在稳定性心绞痛患者,1个月MACEs发生率在再负荷组和对照组间也无差异,但是急性冠状动脉综合征患者可以从再负荷治疗中获益,MACEs在再负荷组和对照组分别为6.4%和16.3%,再负荷治疗的OR为0.34(95%CI:0.32~0.90,P=0.033)。 
   尽管已有研究表明长期服用氯吡格雷的患者,其血小板仍有残余聚集能力,但是,对于这些患者在介入术前再次给予负荷剂量的氯吡格雷是否可以使患者获益,并无证据。同时这种治疗策略还会带来出血风险的担心。AMYDA-4 RELOAD研究的结果提示:首先再次给予600 mg负荷剂量的氯吡格雷是安全的,并不增加出血的风险;其次,稳定性冠心病和急性冠状动脉综合征患者中,再负荷策略显示了不同的效果,提示对于急性冠状动脉综合征的患者需要更强的抗血小板治疗以减少心脏事件的风险。随着认识的加深,PCI技术越来越侧重于急性冠状动脉综合征的患者,越是高危的患者,PCI带来的获益越大。然而越来越多的证据表明,这些患者斑块的不稳定,局部炎性反应、血小板激活以及凝血系统都明显增强,支架置入并不能解决所有这些问题。加强对急性冠状动脉综合征患者这一病生理特点的认识,除了介入治疗之外还需要合理应用药物治疗手段,对于改善这些患者的预后非常关键。因此AMYDA-4 RELOAD 研究的价值不仅仅是提供了急性冠状动脉综合征PCI围手术期抗血小板治疗新的治疗策略,更重要的是提示在急性冠状动脉综合征这种“危急”情形下,强化治疗的必要性和重要性。 
   可以想象,急性冠状动脉综合征由于其对患者预后影响的重要性,将成为未来一段时间临床研究的重点。而AMYDA-4 REOAD研究对于急性冠状动脉综合征患者PCI围手术期抗血小板治疗策略的探讨是基于亚组分析,病例数相对较少。因此,进一步精心设计的针对急性冠状动脉综合征患者的研究是需要的。在新的证据显现之前,临床医生应根据目前的研究以及个人的认识,结合患者的出血风险,决定个体化的抗血小板治疗策略。
参考文献 
   [1] Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention:the PCI-CURE study[J]. Lancet, 2001, 358(9281):527-533. 
   [2] Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation[J]. N Engl J Med, 2001, 345(7):494-502. 
   [3] 刘兆平. 进一步改善急性冠状动脉综合征抗血小板治疗效果:CURRENT OASIS 7浅析[J]. 中国医学前沿杂志(电子版),2009,1(2): 
   [4] Di Sciascio G, Patti G, Pasceri V, et al. Clopidogrel reloading in patients undergoing percutaneous coronary intervention on chronic clopidogrel therapy: results of the ARMYDA-4 RELOAD (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) randomized trial[J]. Eur Heart J, 2010, 31(11):1337-1343.
    2010/11/10 11:57:03     访问数:769
    转载请注明:内容转载自365医学网

大家都在说       发表留言

2010/11/15 21:19:10
吴奇志:拜读了
2010/11/11 12:33:39
刘进民:拜读了
客服中心 4000680365  service@365yixue.com
编辑部   editor@365yixue.com

365医学网 版权所有 © 365heart All Rights Reserved.

京ICP备12009013号-1
京卫网审[2013]第0056号
京公网安备110106006462号
京ICP证041347号
互联网药品信息服务资格证书(京)-经营性-2018-0016  
搜专家
搜医院
搜会议
搜资源
 
先点击
再选择添加到主屏