RESOLUTE International国际注册研究(R-Int’l)的1年结果解读

关键词:冠心病 介入治疗 药物洗脱支架 临床研究
   2010年美国TCT会议上RESOLUTE International Registry(简称R-Int’l)试验及其1年结果的发布是一大亮点,不仅为我们带来了非常丰富的临床信息,也给了我们心脏介入医生很多启示。

1  RESOLUTE International 注册试验的设计及研究背景

 R-Int’l试验是一个国际多中心、开放性和在真实世界的临床前瞻性队列研究(注册号NCT00752128)研究,计划在88 个国际心脏中心 (欧洲、亚洲、非洲和南美)入选2200例具有冠脉疾病症状且符合植入药物支架的患者(无病变和血管限制),评价美敦力Endeavor-Resolute(佐它莫司洗脱支架)在“真实世界”患者人群中的整体安全性及临床表现,主要观察终点是1年的心源性死亡和靶血管心肌梗死的复合终点,次要观察终点是ARC 定义的肯定和可能的12个月支架血栓。研究开始时间为2008年8月,预计完成试验时间为2011年4月,预计主要结果数据最终收集完成时间为2010年4月。该试验的主要研究者是德国的Franz-Josef Neumann,共同研究者是捷克的Petr Widimský和阿根廷的Jorge A. Belardi。

  R-Int’l试验应用的是美敦力Resolute(佐它莫司洗脱支架),是新的第二代药物洗脱支架。Resolute 是基于Driver钴合金模块设计支架平台,应用BioLinx,一个专门为药物支架设计的生物相容性的多聚物,表面亲水,同时核心处亲脂,具有极低的炎症反应和致血栓性,带来快速、完整的内皮修复。

R-Int’l试验入选患者的标准包括:①年龄18岁以上;②有症状的冠状动脉疾病;③依据指南适合应用药物洗脱支架治疗的患者;④患者愿意参加研究并签署知情同意书。⑤患者选用Endeavor Resolute支架。排除标准有:①妊娠女性;②很有可能由于社会、心理或医学原因不符合随访要求者;③目前正在参加其他试验而不能进行住院治疗者;④先前已经被纳入过RESOLUTE International registry实验者。所有患者均按指南要求服用阿司匹林和氯砒格雷/抵克力得 ≥6 个月。根据统计学推算,为了达到主要终点,该试验需要入选2200例患者,无造影随访,100% 独立临床事件裁定。25% 的患者随机安排100% 监测,临床终点包括30天,6个月、12个月、2年、3年随访。

药物洗脱支架的基本组成部分包括支架平台,输送系统,多聚物和药物。药物的作用是抗凝血,涂层则是把药物包裹起来的多聚物载体。血管组织是亲水性的,亲水性多聚物和血管组织就能生理相容,从而可以大大减少血管组织对于支架产生的炎症反应;药物则需要是亲脂性的,才能穿过溶脂的细胞膜,达到抑制平滑肌增生的作用。以强生Cypher(西罗莫司洗脱支架)和波科Taxus(紫杉醇洗脱支架)为代表第1代药物洗脱支架的应用,尽管大大降低了金属裸支架导致的支架内再狭窄率,但是支架后的极晚期支架血栓形成使人们对药物洗脱支架安全性格外关注,同时,支架断裂和动脉瘤等问题也逐渐受到临床的关注和重视。因此,第二代药物洗脱支架应运而生(美敦力Resolute支架和雅培XIENCE V支架),以采用新的支架平台和采用生物相容性更好的聚合物为主要特征。

Resolute支架在RESOLUTE All Comers 试验对17个中心3366例患者的1年临床应用,结果显示Resolute佐它莫司洗脱支架在来者不拒的复杂病变中的不良事件发生率和Xience V 依维莫司洗脱支架比较相对较低(Resolute支架的MACE较Xience V低20%),在off label患者中,Resolute支架与Resolute支架相比同样完全有效。但是RESOLUTE All Comers 试验入选患者数目不大而且仅在欧洲进行, 因此RESOLUTE International 注册试验作为Resolute All Comers 试验的补充,旨在更大范围的真实世界、更多国家的更多医学中心的患者人群中评价Resolute支架的有效性。

2  RESOLUTE International 注册试验的12个月结果

R-Int’l试验是一个大规模、高质量、来者不拒的试验,在88 个国际中心共纳入2349 名患者入组,97.4% 的患者随访至12个月,患者基线特征与 RESOLUTE All Comers试验患者人群无显著差异(表1), 提示试验入组真实反映了临床实践。

表1  患者基线特征与 RESOLUTE All Comers试验患者人群的比较

RESOLUTE International

RESOLUTE All Comers

Resolute DES

(n = 2349)

Resolute DES

(n = 1140)

Xience V DES

(n = 1152)

年龄 (yr)

63.5 ±11.2

64.4 ± 10.9

64.2 ± 10.8

男性 (%)

77.8

76.7

77.2

糖尿病 (%)

30.5

23.5

23.4

胰岛素依赖型 (%)

9

8.4

7.1

既往心梗 (%)

27

28.9

30.4

不稳定心绞痛 (%)

26.1

19.4

18.9

AMI (12 小时内) (%)

9.7

15.4

17.8

AMI (72 小时内) (%)

20

28.9

28.8

每名患者的治疗病变数

1.3 ± 0.7

1.5 ± 0.7

1.5 ± 0.8

多支血管 (%)

14.0

25

25

小血管 (RVD ≤2.75 mm)

45.4

67.8

67.4

长病变 (长度 >18 mm)

46.1

18.2

21.2

支架内再狭窄 (%)

7.6

8.1

8.0

分叉和三叉 (%)

18.2

16.9

17.7

完全闭塞 (%)

6.3

16.3

17.2

复杂患者1 (%)

67.5

67.0

65.6

支架后一年死亡及心脏病发作等严重事件的发生率为4.1 %,低于RESOLUTE All Comers 试验中雅培制药Xience V 5.4%的比例,提示Resolute具有较低的心源性死亡和靶血管心梗率(图1)。次要观察终点是ARC 定义的肯定和可能的12个月支架血栓, 结果表明30天的支架血栓发生率为0.74%, 晚期血栓发生率为0.13%, 1年累计血栓发生为0.87%(图2)。12个月的主要心血管事件发生率(MACE)为8.7%, 靶血管血运重建率为7.9%(图3)

图1 Resolute具有较低的心源性死亡和靶血管心梗率

图2 ARC 定义的肯定和可能的12个月支架血栓发生率

图3 复杂病变的12月的复合重点比较

图4 复杂病变及高危患者的亚组分析

研究人员招募受试人群的速度非常快,而且是在北美以外国家进行,尽管不进行血管造影随访,但是25%的患者随机安排100% 监测,进行100% 的独立临床事件裁定,因此比一般的注册研究具有更强的可靠性。

Resolute在复杂患者中更显示坚实的结果,大约 70% 的入组患者为复杂病变  , 各个亚组的结果趋于一致(图4),在受试患者人群中,糖尿病占 30.5%, 尽管远远高于大多数临床试验相关数目,但是能够反映真实世界患者人群。此外,77.8 %为男性,平均年龄为63.5岁,其中27%有心肌梗死病史,29.6% 曾经行PCI术。91.3%的患者明确进行了1年的双联抗血小板治疗。

  总体上看,67.5% 患者从病变分型上可以类为复杂患者,共2,349 例注册患者, 3,147 处病变. 研究结果提示 Resolute 支架在多支血管病变(20.6% 患者)中表现出色, 而这些患者通常不会被纳入到一些临床试验中,从而本研究更加贴近真实的临床。

从研究结果中我们还能够看到 Resolute支架在30天心血管死亡仅为0.4%,  靶血管心梗为 2.6%. 12个月时死亡率为2.3%,靶血管心梗为3.1%. 心血管死亡及靶血管心肌梗死的复合重点在30天为2.8%, 一年时为4.2%.支架内血栓的发生率也比较低,30天为0.7%,一年时为0.9%。

 RESOLUTE All Comers随机对照试验和RESOLUTE International 注册试验共入组 3489名真实世界的患者。2个试验12个月的结果具有出色的一致性, 从一定程度上,R-Int试验是对RESOLUTE All Comers研究结果的广泛推广, 所增加的数据又有力的反映了真实世界中各种人群的共同性。

第二代Resolute佐它莫司洗脱支架型号全面,支架直径从2.25 mm到4.0mm,长度从8mm到38mm, 同时具有独特生物相容的多聚物涂层BioLinx,是一个专门为药物支架设计的生物相容性的多聚物,该支架做到了表面亲水,同时核心处亲脂,具有极低的炎症反应和致血栓性,极大的改善了第一代药物支架的不足(支架内极晚期血栓和临床事件的晚期追赶等)。Resolute已经在中国成功上市,TCT新公布的RESOLUTE International 试验结果也为我们带来更为有帮助和有价值的对新型多聚物支架的安全性评价,我们也期待着Resolute更多的临床试验研究结果。


    2010/10/27 17:57:56     访问数:922
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2010/10/27 21:54:36
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