老年心房颤动患者应用华法林的出血风险、影响因素与预防方法

关键词:老年 心房颤动 患者 应用 华法林 出血风险、影响因素 预防方法

   【摘要】心房颤动是老年人最常见的持续性心律失常,也是缺血性脑卒中的重要原因。基于循证医学证据的华法林抗凝治疗可以明显降低卒中的危险达67%。然而目前有华法林适应症的老年房颤患者仅有50%应用,其主要顾虑是出血副作用。

本文介绍了老房颤患者应用华法林预防血栓栓塞的出血风险,影响因素和预防措施。

心房颤动(房颤, AF)是老年人最常见的持续性心律失常,65岁以上人群发病率约为7.2%,房颤引起的缺血性脑卒中是非房颤者的5倍[1,2] 。我国房颤患病率0.61%, 约有1000万患者。房颤患者缺血性脑卒中发生率在平均70岁患者约为5.3%,住院房颤80岁以上患者高达32.9% [3]。老年房颤患者自上世纪90年代以后发表的大量随机临床研究证实,华法林与安慰剂相比,高于其他抗凝药和抗血小板药[4]。最近的随机研究显示,75岁以上房颤患者应用华法林比用抗血小板药降低脑卒中更有效并且没有增高出血风险[5]。尽管如此,在老年AF患者中,即使存在卒中高风险,华法林的应用仍不足,即经过获益(预防血栓栓塞)和风险(出血)评估后能获益的许多患者仍没有应用。美国多中心资料分析显示,AF出院患者中应用华法林者仅占51%~54%,而未用华法林的患者中存有2个以上卒中危险因素者占83%;在长期应用者中有23%中途停用,其中主要是老年AF患者[6] 。老龄始终是AF患者应用华法林的主要顾虑,其次是对已有出血风险的顾虑。老年AF患者应用华法林预防血栓栓塞的出血风险有多大?影响因素有哪些?如何预防严重出血的发生?本文将就这些必须面对的问题综述如下。

老年AF患者应用华法林预防血栓栓塞的出血风险

   最近的短期研究报告中老年AF患者华法林严重出血风险较以往的报告增多,引起了我们的关注和顾虑。1994年五项临床随机研究汇总分析显示AF患者应用华法林严重出血的年发生率为1.3% [7]。2005年JAMA和Stroke 杂志发表两项汇总分析显示老年AF患者华法林治疗颅内出血的年发生率为0.1%~0.6% [8,9]。2007年Hglek等人报告,一组平均年龄77岁AF患者应用华法林后第一年严重出血的发生率高达7.2% [10]。2009年Poli 等的汇总分析显示≥80岁房颤患者华法林治疗严重出血的年发生率为 2.5%[11]。这里的严重出血是指致命需住院输血2袋以上及致命部位(颅内、脊髓腔内等)的出血。严重出血发生率差别如此大,应当注意分析其影响因素。

2 老年AF患者应用华法林出血风险的影响因素

   华法林治疗期间出血影响因素包括患者相关因素(年龄、性别、遗传、并存疾病、联合用药、生活习惯等)和治疗相关因素(抗凝强度、起用时间、监测质量等)。主要影响因素有:

2.1   年龄与性别:

年龄:大多数研究显示年龄是华法林治疗期间出血的重要影响因素,见表1 。老年房颤患者华发林治疗出血率高的原因可能有:药物代谢清除能力减低,如5mg 剂量起始出血率高,小剂量起始较安全[16];并存疾病多,联合用药多,药物相互作用[17];脑血管病变多、易跌倒者多致颅内出血增多[18,19];消化道病变多如溃疡、肿瘤、缺血性肠病等至消化道出血增多;神经精神障碍者多,影响服药顺应性。性别:Framingham研究证实,华法林治疗AF女性出血略高于男性,年龄校正后仍然如此(OR 3.19, 95% CI 0.98- 10.4 ,p=0.054)[20]。另一项老年房颤类似研究显示女性出血边缘性增高(OR1.40,95% CI 1.00-1.95,p=0.05)[21]。但是尚无临床研究证实女性是出血合并症的独立危险因素[22]

2.2  遗传因素

   对抗凝药物敏感性不同导致了临床疗效的明显差异。至少有30种基因与华发林的作用及代谢有关。部分基因多态性如维生素K环氧化物还原酶(VKORC1)和细胞色素P-450-2C9酶(CYP2C9)与华发林剂量需求的明显个体差异有关。维生素K拮抗剂(VKAs)的靶作用点是通过VKORC1直接抑制维生素K环氧化物还原反应,VKORC1的A/A型携带者酶活性减低50%因而仅需低剂量的华发林即可达标[23,24]。CYP2C9变异型携带者对VKAs敏感性增高因而也仅需低剂量华发林即可达标[25,26]。所以预先测定患者的基因型可以预知药物过量及高出血风险的情况。

2.3  抗凝强度与监控程度

抗凝治疗强度(INR)是老年AF患者严重出血并发症的重要相关因素。随机临床研究证实INR 2.0-3.0时出血率明显低于INR >4.5时[27]。Hglek研究中[10],平均77岁患者严重出血的年发生率在INR<2.0组为4.11%,2.0—3.0组3.78%,3.1—3.9组15.78%,≥4.0组99.26%,几乎达100%。颅内出血的发生率随INR增高而增高,当INR为2.0—2.5时,颅内出血发生率比<2.0者增加一倍[9] ,而INR低于2.0与 2.0—3.0相比,颅内出血并未增加[15,28] 。死亡风险也与INR密切相关,死亡率在 INR 2.2时最低,而当 >2.5时,每升高1.0则死亡率增高2倍[29 ]

表1  部分研究中不同年龄组严重出血率比较

作者及

时间

样本数

(人年)

年龄

分组(岁)

严重出血

率(%/年)

RR

95%CI

P值

Pengo V等

2001年 [12]

433人

770人年

≥75

<75

5.1

1.0

6.6

1.2-37

0.032

SPAF研究组

1996年 [13]

1100人年

≥75

<75

4.2

1.7

2.46

未报道

0.009

Daniela Poli等

2009年 [11]

783人

2567人年

≥80

<80

2.5

0.9

1.9

1.2-2.8

0.004

Prins M等

2006年 [14]

汇总

分析

≥69

≤40

3.2

0.6

Fang MC等

2004年 [15]

1190人

病例对照研究

≥85

70-74

颅内出血

OR

2.5

4.7-13

Hylek等

2007年[10]

472人

472人年

≥80

<80

13.1

4.7

2.75

1.27-5.95

0.009

抗凝治疗开始早期出血率较高。临床研究中,入选AF患者为新开始服华法林者的(Landefeld, Sleffeusen, Begth, Hglek等研究),严重出血发生率分别为7.4%、6.0%、5.0%和7.2%,而入选患者为以往服用华法林者的(Van. De. Meer Fihn ATRIA 等研究)严重出血的发生率分别为2.7%、1.0%和1.5% [10]。 新用华法林早期特别是头90天是出血高发期 [27,30],原因可能是对易出血因素缺乏识别,药物剂量调整不到位;新用药发生出血后患者停用抗凝,而能坚持下来的主要是无出血者。因此看文献时应当注意入选患者中新用药者的比例,比例越高,所报告的出血风险就会越高。

抗凝强度监测不力也是出血的危险因素,抗凝质量的评价方法是INR达到治疗范围的时间(time-in-range,达标时间)。不同人群的研究提示,达标时间与出血率和血栓率密切相关,达标时间低的患者, 年死亡率(4.2% 比1.69%)和严重出血率(3.85% 比1.58%)均高于达标时间高的患者 [31]

2.4  抗凝与抗血小板药联合应用

  冠心病AF口服抗凝治疗与阿司匹林联用疗效如何?1960—1999年完成的31项随机临床研究汇总分析显示:华法林低强度抗凝INR<2.0加ASPL并不优于ASPL单用,中强度(INR2.0—3.0)或高强度(INR2.8—4.8)加ASPL在降低心肌梗死和脑卒中的危险方面优于ASPL单用,但同时也增加了出血危险(达6.0—7.7倍) [32]。 2002年发表的4项临床研究再次证实了这个结果 [33,34]。2007年Hglek等报告高龄患者用药严重出血的发生率 [10]几乎5倍于2009年Poli 等的汇总分析 [11],原因之一可能是前者有40%患者合用阿司匹林,而后者仅有3.5%合用。随着冠心病诊治规范化的普及,老年冠心病AF患者长期抗凝治疗合并应用阿司匹林比率增加致约1/3,这种合用已明显增加了出血的发生率 [35,36]。然而,这种联合应用(特别是中等强度抗凝治疗)的获益/风险比尚需要前瞻性的随机临床研究资料。

  2.5  卒中高危患者同时也是出血高危患者

这是一个十分值得注意的现象。Poli等的汇总多变量分析[11]中,与严重出血相关的因素有:CHADS2分级(RR 1.3,95% CI 1.0-1.7,p=0.03),卒中/TIA史(RR 2.5,95% CI 1.3-4.8,p=0.007),年龄≥80岁(RR 3.1,95% CI 1.5-6.2, p=0.002)。即CHADS2分级高的患者或已经有卒中/TIA史的患者抗凝治疗出血的风险也增高。 Hglek研究结果[10]更明显,其CHADS2评分与严重出血的年发生率和停药年发生率的关系如下:0分— 3.12%,15.59% ;1分— 4.28%,17.12%;2分 — 2.04%,12.92%;3分 —19.54%,32.56%;≥4分 —23.42%,35.12%。可见CHADS2≥3分者有1/5严重出血,1/3停用华法林。这项前瞻性随机研究的平均年龄为77岁,32%患者≥80岁,而前一项回顾性汇总研究均为≥80岁患者,因此这些结果进一步提示了老年AF患者抗凝治疗的复杂性。一方面老年AF心源性卒中伴有高达24%的30天病死率,而且幸存者多半明显致残 [37,38],卒中高危患者有更多理由应用华法林抗凝治疗。另一方面,增加的出血倾向使我们同时必须更加小心地避免严重出血的副作用。

高龄老年AF患者应用华法林出血风险的预防

3.1  用药前识别出血高危患者

临床研究汇总分析显示应用VKAs出血风险高的患者有:高龄(≥75岁);未控制的高血压;心肌梗死史或缺血性心脏病;脑血管病;贫血或出血史;合用抗血小板药物。合并3项以上属出血高危患者,严重出血率达5.4%-9.0% [39,40]

3.2  慎选高龄患者的INR范围

房颤抗凝治疗INR目标值:AHA/ASAC,ACCP 8及中国专家共识均将INR定为2.0 -3.0,靶目标2.5,75岁以上老年人INR为1.5-2.5。我院在75岁以上患者中将INR保持在1.5-2.0, 中位数为1.8;80岁以上老年人INR最好不超过 1.8。

3.3  华法林用药早期的严密监测

用药开始头2周,2/周测定INR,然后1/周,稳定后可以1/月;密切观察出血征象,特别是头3月内;教育患者了解影响华法林疗效的食物药物等因素以尽量避免;无条件定期监测INR者,勿采用华法林治疗;应尽快将测定INR普及到基层医院。

3.4  抗栓药物长期联合应用的原则

老年AF患者合并冠心病者超过1/3,因此必须回答:是否需要抗凝药物与抗血小板药物联合应用?在接受PCI的患者围术期及术后是否需要联合两种抗血小板药物?

老年AF合并冠心病患者的抗血栓治疗有三种方案:

单用阿司匹林:小于75岁,不合并其他卒中高危风险(卒中史,TIA, 全身性血栓史,瓣膜置换术后,心力衰竭)者,可以单用阿司匹林75-325mg/d。

单用华法林:老年稳定性冠心病+AF患者,单用华法林(INR 1.5-2.5)应能提供满意的抗血栓治疗。

   阿司匹林+华法林:在急性冠脉综合症期间,必须应用抗凝与抗血小板药物,此时可以根据病人情况二者联用甚至再加用氯吡格雷,须密切观察出血情况。病情稳定后可以恢复华法林单用。因为低强度华法林(INR<2.0)加阿司匹林并不优于阿司匹林单用,而中强度华法林(INR 2.0—3.0)加阿司匹林联合长期应用的获益与出血风险尚缺乏足够的循证医学证据。

3.5  老年PCI+AF患者抗栓方案

术前应停用华法林;改用肝素或低分子肝素+阿司匹林和/或氯吡格雷;术后尽早恢复华法林+氯吡格雷至少 9-12个月,因为PCI术后维持冠脉和支架再通最重要的药物是氯吡格雷,此时抗凝剂基础上联用用阿司匹林的获益低于联用氯吡格雷;如稳定无冠脉事件发生,此后可长期单用华法林。

3.6  基因型测定与计算机推算剂量

  2007年美国FDA推荐医生在应用华发林前给患者做VKORC1和CYP2C9基因型测定,以便更好选择华发林的初始剂量 [41]。计算机推算华发林剂量(商用软件PARMA5, DAWAC)比医生经验选择剂量相比可提高 INR达标的频率及静脉血栓事件,但AF患者终点事件下降不显著(7.6%,p=0.1)[42]

3.7  注意华发林有明显相互作用的药物

  增强华发林作用的药物:抗血小板药,NSADs, 奎尼丁,水合氯醛,甲苯定丁脲(竞争血浆蛋白结合点);氯霉素,丙咪嗪,西咪替丁(抑制其代谢);广谱抗生素(减少维生素K合成)。

  减弱华发林作用的药物:苯巴比妥,苯妥英钠,格鲁米特(加速其代谢),维生素K及富含维生素K的食物,雌激素(促进凝血因子合成);制酸剂,缓泻剂,利福平,氯噻酮,螺内酯(抑制其吸收)。

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2010/8/3 19:34:55
吕文臻:学习了,多谢。
2010/8/3 15:25:05
苗俊东:受教啦
2010/8/2 20:11:54
兰建军:了解了啊
2010/7/28 21:36:21
吴奇志:拜读了
2010/7/27 9:38:50
刘兴文:在基层很难常规开展,应用不够
2010/7/27 8:56:00
张政祥:非常好
2010/7/26 14:08:21
严国胜:很好,值得学习。
2010/7/25 22:30:42
孙荣艳:一旦应用,是否终身服用?
2010/7/25 22:28:32
孙荣艳:对临床有很好的指导意义。
2010/7/25 17:56:11
焦彤存:very good!
2010/7/24 21:45:51
刘进民:值得学习
2010/7/24 19:39:59
梁治中:very good
2010/7/23 15:28:09
王仁友:好
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