心房颤动抗凝治疗-后华法林时代来临了吗?

关键词:心房颤动 抗凝治疗 华法林  
   美国新的流行病学研究表明房颤有增长趋势,到2050年将有550万左右房颤患者,且年龄在80岁以上者占半数左右。伴随我国社会老龄化的趋势,房颤的发生率及患者绝对数也会显著增加。在健康状况、生理功能、社会功能、心理健康等生活质量方面,房颤比冠心病的影响更大。有研究报道CABG的冠心病患者中无房颤者的生存率为61%,而合并房颤者仅为23%,,危险因素校正后合并房颤的生存率为23%,无房颤的为46%,表明房颤是很强的死亡危险因素。

房颤危害很大,60岁以上,不管有无危险因素,其年卒中率大于4%。有房颤者的卒中1年死亡率为30%,明显高于无房颤者的25%。对卒中患者随访,有房颤者的卒中致残率明显大于无房颤者。

房颤的基本治疗是控制心室率,但控制心室率不能改善预后。在现有的房颤药物治疗措施中,除了抗凝,均不能明显改善预后。AFASAK、BAATAF、CAFA等研究表明在房颤患者中应用华法林抗凝治疗可使栓塞率降低60%-70%。但目前华法林在国内、国外应用都不理想,其原因在于房颤华法林抗凝有效治疗窗口窄,而且药物之间的相互作用影响较大。CHADS 2计分有其两面性,CHADS 2计分与心衰、高血压、年龄、糖尿病、卒中史有关,积分越高,不应用抗凝,1年卒中率越高;但对于CHADS计分大于3的患者来说,使用抗凝药物1年大出血率可大于19.54%,即积分越高,使用华法林抗凝药物后出血率越高。

目前在中国,华法林治疗的抗凝强度如何尚没有一致标准,INR是控制在2.0-3.0,还是1.5-2.5,目前还没有结论。

胡大一教授2003年对于704例房颤患者,给予抗凝治疗,将INR目标值控制在2.0-3.0之间,随访19个月,其研究表明服用华法林组与阿司匹林组相比,可降低缺血性卒中发生,但在死亡率上无差异;而对于出血,华法林组明显高于阿司匹林组。此研究同时表明INR目标值控制在2.0-2.9是合理范围。

2007年日本Suzuki等研究表明低剂量华法林(INR维持在1.6-2.6)抗凝治疗,严重出血和颅内出血发生率分别为每人/年2.38%和每人年0.60%,显著高于西方人,其结论为INR大于等于2.27是严重出血的独立危险因素之一。Shen等在研究中发现亚裔应用华法林颅内出血风险增加,是白人的4.06倍。

1. 房颤抗栓药物治疗进展

ACTIVE-W试验表明华法林优于阿司匹林+氯比格雷双重抗血小板治疗,后来的ACTIVE-A试验表明双重抗血小板治疗在降低缺血性卒中效果上优于单用阿司匹林,但出血风险高于单用阿司匹林。

随着后华法林时代的到来,研究出了新型的抗凝药物如:利伐沙班(Rivaroxaban)、达比加群(dabigartran)、艾伐沙班(Apixaban)等。利伐沙班、达比加群、艾伐沙班三者为直接Xa因子抑制剂,利伐沙班生物利用度为80%-100%,35%经肾脏代谢,65%经肠道/胆汁代谢;达比加群生物利用度小于5%,80%经肠道代谢;艾伐沙班生物利用度为50 %-85%,25%经肾脏代谢,70%经肠道代谢; Idraparinux为间接Xa因子抑制剂,生物利用度为100%,大于50%的经肾脏代谢。Amadeus试验研究表明Idraparinux与华法林相比,明显增加出血,不能取代华法林。

RE-LY研究比较华法林组与达比加群110mg,2/日和150mg,2/日组的疗效,其研究对象来自44个国家,951个中心,存在≥1个房颤卒中的高危因素,且无抗凝治疗禁忌证者的房颤患者,将其随机分成三组,每组6000人,三组分别为华法林组(其INR控制在2.0-3.0);达比加群110mg,2/日组;达比加群150mg,2/日组。平均随访2年,主要终点为脑卒中及全身性栓塞,结果表明150mg,2/日的达比加群组卒中及体循环栓塞的年发生率明显低于华法林,严重出血的年发生率不高于华法林组;110mg,2/日的达比加群组卒中及体循环栓塞的年发生率明显低于华法林组,严重出血的年发生率也明显低于华法林,结果表明低剂量及高剂量的达比加群组均明显优于华法林组。但达比加群组的心肌梗死年发生率、消化不良(腹痛)年发生率,均较华法林组有所增加。

近1年内将有多个观察直接Xa因子抑制剂用于房颤抗凝治疗的研究公布。ARISTOTLE研究比较预防高危房颤患者卒中的疗效与安全性,其研究对象为合并卒中高危因素的房颤患者,预计入选18183例,分为艾伐沙班口服5mg,2/日组与华法林组(INR目标值为2-3)比较,主要研究终点为明确的卒中或全身性栓塞,预计完成时间为2011年4月。AVERROES研究比较预防房颤患者卒中的疗效与安全性,入选对象为不适合或不愿服用华法林的卒中高危房颤患者,预计入选5600例,分为艾伐沙班口服5mg,2/日组与阿司匹林81-324mg组,其主要终点为首次出现的缺血性、出血卒中或全身性栓塞,预计完成时间为2010年8月。ROCKET研究(利伐沙班预防房颤血栓栓塞研究),预计入选14000人,初级终点事件为严重+非严重临床出血事件;次级终点事件为药物不良反应,卒中/血栓栓塞,预计完成时间2010年6月。

新型维生素K拮抗剂Tecarfarin已问世,其不受细胞色素P450介导药物、食物相互作用影响。初步研究其抗凝效果与华法林相当,且价格低廉。

2. 房颤抗栓非药物治疗进展

⑴左心耳堵闭术取代药物抗凝,2009年的PROTECT研究入选707例患者,包括244例服用华法林组和463例左心耳堵闭术组,结果发现左心耳堵闭术植入成功率为88%,左心耳堵闭术组事件发生率3.0/人年,对照组4.9/人年,左心耳堵闭术组降低卒中相对风险29%,但未达到统计学意义,可能跟入选的例数少有关。

⑵微创外科切除左心耳取代药物抗凝 大多数患者可耐受此手术,但目前无试验结果。

⑶房颤导管消融,PAF前瞻性多中心随机对照试验,研究发现对于房颤患者,随访9个月,导管消融组(消融1次)70%维持窦性心律,抗心律失常药物治疗组无房颤发生率只有20%,可见导管消融明显优于抗心律失常药物治疗。对于SF-36精神评分及SF-36躯体评分,导管消融明显优于抗心律失常药物治疗。冷冻球囊消融房颤 STOP-AF试验表明,随访1年后,冷冻球囊消融房颤组无房颤发作生存率为69.9%,抗心律失常药物组无房颤发作生存率为7.3%。2008年Nademanne等关于导管消融恢复窦律降低卒中率的研究结果显示,房颤消融后恢复窦律,未用华法林者5年卒中率为3%,消融后未恢复窦律,服用华法林者5年卒中率为23%。对于房颤消融恢复窦律随访6个月发现,其生存率明显优于未恢复窦律组。

过去几年,关于导管消融房颤的试验及研究均为阳性结果,随着新型抗凝药物临床试验的开展和导管消融的推广普及,相信房颤治疗的“后华法林时代”即将或已然来临。


    2010/6/13 9:43:14     访问数:1073
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2010/7/4 16:06:01
梁治中:very good
2010/6/16 15:58:29
吴奇志:非常好
2010/6/14 14:54:55
刘进民:拜读了。
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