纤维蛋白原:二级预防中不应忽视的因素

作者:刘春风[1] 曹勇军[1] 
单位:苏州大学附属第二医院[1]

关键词:纤维蛋白原 二级预防中不应忽视的因素
   动脉粥样硬化是缺血性卒中最重要的病理基础,大量研究已证实血浆纤维蛋白原(fibrinogen,Fg)及其降解产物在动脉粥样硬化进程中起了非常重要的作用,高纤维蛋白血症是脑血管病的独立危险因素,其升高与缺血性卒中的不良预后关系密切,也直接与卒中复发有关。因此,血浆纤维蛋白原应该是一个值得关注的缺血性卒中二级预防重要靶点。尽管目前关于缺血性卒中的急性期降纤治疗还存在不少争议。

   纤维蛋白原又称凝血因子I,是由肝细胞合成并分泌的一种糖基化蛋白,其半衰期为3~4d,80%存在于血浆中,正常血浆含量为2~4g/L。目前研究大都以4g/L为界将凡空腹血浆Fg水平大于4.0g/L者称为高纤维蛋白原血症。在各种病理状态下,血浆Fg的异常升高会增加血液粘度、促进血小板聚集、参与调控与炎症细胞、内皮细胞(ECs)以及其他蛋白质的结合,通过损伤血管内皮、介导炎症反应以及参与血栓形成等多种途径参与机体多种疾病的病理过程。

1 高纤维蛋白原血症促进动脉粥样硬化发展

高Fg水平是动脉粥样硬化(AS)的独立危险因素。无论是急性还是慢性状态下Fg的水平升高,均会促进AS的发生、发展。主要作用机理如下:① Fg本身及其降解产物会打破ECs纤溶平衡-增加并激活组织纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1),却不显著影响组织型纤溶酶原激活剂(tPA),导致局部微血栓形成不能及时清除,损伤ECs,有利于胆固醇对血管的浸润损伤;② 激活巨噬细胞、增加ECs通透性,并与巨噬细胞、泡沫细胞和SMC相互作用,刺激血管平滑肌细胞(SMCs)增生、迁移,介导炎症细胞与ECs的粘附和迁移,调节炎症因子和化学物质的释放;③ 激活凝血Ⅶ因子,增加血液凝固性及粘稠度,诱导血液中红细胞聚集,降低血液流动性,影响血管壁的切流速度,促进血小板聚集,参与血管内血栓形成;④ Fg的不溶性代谢产物纤维蛋白等过度蓄积后沉积在血管内膜,促进AS发生、发展;⑤ 通过VE-cadherin介导的ECs增殖、迁移促进新生血管形成,炎症细胞浸润,影响AS斑块的稳定性。

有研究发现Fg代谢产物的量与AS病变严重程度明显相关。Fb有3种片段:FbI、FbⅡ和D/D二聚体。它们根据AS的严重程度而变化,FbI、Ⅱ与病变的进展呈负相关,D/D二聚体片段沉积物的增加与AS程度呈正相关。此外,在原有AS狭窄的基础上,高浓度Fg在某些情况下,会短时间内刺激ECs和(或)血管壁其他细胞大量合成,分泌PAI-1,导致纤溶活性下降,血栓形成,管腔闭塞,引起急性心血管事件的发生。高Fg水平促进颈AS发生发展、斑块溃疡和血栓形成。在正常动脉中,凝血因子受体主要在ECs,而颈AS的动脉肌层标本中,凝血因子受体存在于SMCs和巨噬细胞中。在临床和亚临床的AS斑块中,Fb和D/D二聚体也分布在巨噬细胞和SMCs周围,Fb与凝血因子作用促进血栓形成,导致ECs损伤;还刺激SMCs增殖,促进颈AS的发生和发展。高Fg水平与颈动脉狭窄程度明显相关,与进展性的AS有关(动态观察3个月后,彩色多普勒检查斑块与初始比较增加20%。Mauriello等对有过1次短暂脑缺血发作(TIA)患者的颈AS斑块组织形态学进行研究证实,血浆高Fg水平为致粥样斑块巨噬细胞帽的渗透性改变和斑块破溃的危险因素,表明高Fg水平与颈AS斑块溃疡和血栓形成关系密切。

2 高纤维蛋白原血症与冠心病

Fg是独立的、重要的冠心病危险因素,与冠状AS积分、硬化程度和冠脉的急性事件呈明显正相关,是他们的一个有力又独立的预测因子,对于冠状AS的判断和严重程度的估计有极为重要的临床预测价值。有研究报告,Fg水平高于3.03g/l时心肌梗死和卒中发生的危险性增加一倍,且此预测价值无性别、年龄及一级和二级预防的区别。若合并其他危险因素如高血压、高胆固醇血症或糖尿病,则发生急性致死和非致死性心血管综合征的危险性增加6~12倍。高Fg还严重损伤AS血栓形成并发症以及医源性并发症如PTCA或支架术后再狭窄的程度和预后。

关于高Fg血症与冠心病的关系,最著名的研究是80年代在苏格兰进行的,该研究对年龄在40~59岁之间的5095位男性和4860位女性经过8年的随访后发现, 对于冠心病的发生、致死和非致死性的死亡、新发和再发的急性事件,血浆Fg都是明确和有力的预测指标,同时它能加强其他的冠心病危险因素,尤其是吸烟的作用。在意大利进行的最新研究对急性心肌梗死患者进行了为期42个月的随访,发现Fg与心肌梗死后死亡明显相关,认为心肌梗死后Fg仍然很高的患者,再发冠脉缺血的风险大大提高。一项关于Fg与冠心病及其他慢性疾病的最大规模(研究数据来自 154 211 例受试者)研究荟萃分析显示,健康成年人的血浆Fg水平与冠心病、卒中、其他血管疾病死亡和非血管疾病死亡(主要是癌症)的风险相关基本呈对数线性关系,Fg水平每升高1g/L,所有这些事件的风险基本增加了1倍。Fg水平与心肌梗死的风险有连续相关性,不同情况下的Fg与冠心病的相关性相似。

3 高纤维蛋白原血症的干预

目前常用的降纤制剂有安克洛酶、巴曲酶、Calobin、Gyroxin和蚓激酶等。前4种均为蛇毒类凝血酶,通过以下途径干预脑缺血病理过程:(1)切下血浆纤维蛋白原的纤维蛋白A而降解血浆纤维蛋白原,抑制血栓形成;(2)通过促进组织型纤溶酶原激活剂(tPA)释放,降低血纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)的活性,增加活性纤维蛋白溶酶;活化C蛋白,增加血浆纤维蛋白原及纤维蛋白分解产物,增强纤溶活性;(3)改变血液流变学,降低血黏度、抑制红细胞聚集、沉降,增强红细胞的血管通透性及变形能力,使血液流动性增强,防止血栓形成的增大;(4) 消耗血栓形成需要的底物而起到抗凝作用降低血管阻力;(5) 安克洛酶还有抑制中性粒细胞趋化的作用,可能影响脑缺血后的炎症过程。蚓激酶则是由我国中科院生物物理所首创的、通过生物工程下游技术从人工养殖赤子爱胜蚓中提取分离而得的含酶复合物,富含纤维蛋白溶解酶和纤溶酶原激活剂。具有直接降解血浆纤维蛋白原、激活纤溶酶原、增强内源性纤溶系统活力、抑制血管内皮血友病因子释放和降低血小板聚集率等多重药理作用。高纤维蛋白原作为动脉粥样硬化的重要危险因素,口服降纤治疗在缺血性卒中二级预防中的作用也应值得进一步关注。

虽然Fg的作用及分子机制尚未完全阐明,降纤治疗在相关疾病病理过程中具有有益作用是肯定的。有效降低血浆Fg水平、提高纤溶活性是治疗与预防缺血性心脑血管疾病的重要举措。

综上所述,加强对Fg功能的了解,开展个体化水平的降纤临床药物研究应是目前非常迫切的任务。在进行相关前瞻性的临床观察和干预研究时,应全面评估每一位高Fg血患者的个体风险, 为每一位高Fg血患者提供切实有效地干预措施, 这对延缓高Fg血症相关疾病的发生发展,降低这些疾病发病和死亡风险有着重要意义。

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2010/12/12 19:33:14
于明胜:对高纤维蛋白原的治疗,我们有十几年前就使用注射用降纤酶治疗,效果很好
2010/7/12 12:26:08
王霞:确实如此,多谢
2010/7/6 22:22:22
田伟盟:常常在动脉粥样硬化的防治中未能重视。
2010/6/14 16:14:53
吴奇志:很好的
2010/6/13 12:41:02
刘进民:高纤维蛋白原是血栓形成的因素之一,注意防控
2010/6/10 17:39:15
梁治中:very good
2010/6/10 15:51:05
王仁友:verygood
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