免疫反应抗动脉粥样硬化作用的研究

作者:刁鸿英[1] 
单位:吉林大学第二医院[1]
关键词: 动脉粥样硬化  血管紧张素  免疫  炎症  细胞  抗体

   动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是一个多因素参与的缓慢发展的疾病。常累及冠状动脉、脑动脉和外周动脉等血管。近年来越来越多的研究表明,炎性及免疫反应在AS的发生和发展中起着不可忽视的作用。感染,免疫和炎症促进AS的发生和发展这一观点的提出为AS的防治提供了新思路。一部分心血管药物已经被证实能够调节炎性细胞或细胞因子网络,包括临床上常用的、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、B受体阻滞剂、他汀类药物等,因此,免疫干预有可能成为预防和治疗动脉粥样硬化相关性疾病的新靶标。
   随着对动脉粥样硬化认识的加深,人们发现免疫反应具有两面性,既可促进也可延缓动脉粥样硬化及其并发症的发生。研究显示,CD4+T细胞增加了动脉粥样硬化的发生,Thl细胞作用尤为明显,激活NKT细胞促进了早期动脉粥样硬化斑块的发生,并伴随有局部致炎因子的表达增多,致动脉粥样硬化的共刺激分子CD40与配体的结合激活了动脉粥样硬化主要细胞的炎症活性。研究表明,免疫反应同时也有抗动脉粥样硬化作用,而且也成为当前免疫应答与AS关系的研究热点。
1 抗炎细胞因子和调节性T细胞
   虽然局部细胞免疫主要通过细胞表面分子(比如CD40—CD40L)和细胞因子(比如IFN7和TNF)的作用来促发动脉粥样硬化,但也有免疫反应分子具有延缓疾病进程的作用。
   IL-10具有抗动脉粥样硬化形成的作用。给予缺乏IL-10的C57BL/6小鼠高脂饮食所导致脂质条纹数量远多于野生型小鼠,相反IL-10的转基因小鼠未能形成脂质条纹,这就为IL-10在动脉粥样硬化中的保护作用提供了证据。
   TGF—β受体具有抗动脉粥样硬化形成的作用。效应T细胞是TGF—β的主要靶细胞,当去除T 细胞上TGF—β受体时,即发生广泛的炎症并伴有T细胞活性和T细胞依赖的IgG抗体产生增加。将Apoe-/-小鼠与缺乏T细胞TGF—β受体小鼠杂交,成为目前观察到的发展最快的动脉粥样硬化动物模型。在12周的时候主动脉根部处已可见到成熟的动脉粥样硬化斑块,其中充斥着大量泡沫细胞,巨噬细胞和T细胞,并且这种斑块比同龄Apoe-/-小鼠的大5倍。
   CD4+CD25+调节性细胞(Treg细胞)的抗动脉粥样硬化作用。研究表明急性冠脉综合征患者的循环Tregs不仅数量减少而且功能下降。有证据表明Treg细胞抑制动脉粥样硬化是通过TGF—β作用与抑制效应性T细胞来完成的。目前一般认为Treg细胞的作用机制有以下3种: ① 体外通过细胞间接触依赖机制发挥作用。Treg细胞可通过CTLA—4、TGF—β及GITR等与靶细胞上的相应受体结合,并抑制靶细胞上IL-2Ra链的表达,降低靶细胞对IL-2的反应性从而抑制效应T细胞的增殖。② 体内调节功能主要依靠抑制性细胞因子,如IL-10、IL-4及TGF—β 受机体免疫应答强度大小、调节位点(如细胞因子环境)不同等因素的影响,Treg细胞分泌的抑制性细胞因子在不同的疾病中呈现出不同的特性,作用机制更为复杂。③Treg细胞还可通过与抗原提呈细胞的作用来调节机体免疫。
2 体液免疫的保护作用
   除了细胞免疫,不同特异性的抗体同样参与了动脉粥样硬化的发展。TH1型免疫反应促进疾病发展,而体液免疫则可能通过在抗原到达斑块前将其清除而起到保护性作用。体液免疫在oxLDL、HSP60、凋亡细胞和肺炎链球菌之间存在交叉反应性。在原核细胞和真核细胞中,HSP60显示出进化过程中的高度保守性。由于微生物与真核细胞的HSP60特异性抗体具有交叉反应性,因此对人类HSP60反应的抗体可由表达HSP60的微生物感染后产生,比如肺炎链球菌。因此在肺炎链球菌感染后将可能影响斑块的发展,而以肺炎链球菌疫苗接种LD-LR-/-小鼠后可降低动脉粥样硬化的发生。脾切除术均可导致Apoe-/-小鼠和人的动脉粥样硬化发生率增加。在Apoe-/-小鼠动物模型中,将动脉粥样硬化小鼠脾脏B细胞移植至脾切除小鼠中可以抗动脉粥样硬化。B细胞产生保护性抗体,体液免疫起到抗动脉粥样硬化的保护作用。
3 展望
   对于免疫反应促进或减缓动脉粥样硬化进程的调节机制仍有很多未知之处,而未来的挑战就是使这些知识转而成为动脉粥样硬化性疾病治疗的新途径。随着免疫干预对动脉粥样硬化抑制作用研究的进一步进展,将来的动脉粥样硬化治疗方法将更加宽阔。

    2010/5/30 10:58:10     访问数:834
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2010/10/27 19:06:35
吴奇志:拜读了
2010/6/10 20:38:16
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2010/5/31 18:15:15
梁治中:very good
2010/5/31 10:00:35
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