华法林在心房颤动治疗中INR的监测

作者:李树岩[1] 
单位:吉林大学第一医院[1]
关键词:房颤   血栓栓塞   脑卒中   高血压   糖尿病
   心房颤动(房颤)是引起缺血性脑卒中的一个重要的独立危险因素,多项大规模、随机对照的临床试验证明华法林在预防房颤缺血性脑卒中的作用明显优于阿司匹林和安慰剂,然而华法林在房颤中的应用仍然不尽如人意,尤其在中国使用率偏低,原因之一是临床医生担心华法林引起的出血并发症,尤其是在65岁以上的老年人群的应用。下面就华法林在房颤抗凝中的应用,以及INR的监测做以下综述。1 为什么用INR监测华法林在房颤治疗中的使用剂量   华法林是AF时预防脑卒中和外周血管栓塞的一线用药,它通过抑制维生素K环氧化酶的活性,阻止维生素K转变成氢醌形式,凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性前体未经羧化,导致产生无活性的凝血因子,产生抗凝作用。华法林对依赖维生素K的凝血及抗凝因子的活性均有抑制作用。目前,国际公认的监测维生素K拮抗剂类口服抗凝剂指标为“凝血酶原时间国际标准化比率(international normalized ratio, INR)”。先测定患者的凝血酶原时间(prothrombin time,PT),然后计算INR,INR=(患者PT值/正常人平均PT值)ISI。ISI为“国际敏感度指数(international sensitivity index)”,它是用多份凝血因子水平不同的血浆,与国际参比试剂作严格校对,通过回归分析求得直线斜率所获得的结果。试剂的ISI值愈接近于1.0,表明该试剂愈敏感。PT是在体外模拟体内外源性凝血的全部条件,测定血浆凝固所需时间,用以反映外源性凝血途径和共同凝血途径凝血因子是否异常,是筛选凝血功能最常用的试验之一。然而PT的测定受许多因素的影响,如测定的方法、组织凝血活酶,组织凝血活酶的不同来源、不同制备方法,PT测定结果差异较大,可比性差,对口服抗凝剂患者治疗效果的观察影响更大。因此,必须使用已经标明ISI的试剂。应用华法林时测定凝血功能需要同时报告PT和INR,这样有助于PT报告的可比性。目前,WHO强调用INR来监测口服抗凝剂用量,可以避免不同实验室使用不同的凝血酶原时间检测试剂所导致的结果差异。国际上在口服抗凝剂治疗过程中已经广泛采用INR作为监测指标。美国胸科医师学会推荐在预防深静脉血栓形成(DVT)INR在1.5~2.5之间,治疗DVT、肺梗死(PE)、一过性脑缺血发作(TIA)INR在2.0~2.8之间。2 心房颤动发生血栓的病理生理机制   心血管内的血栓形成受三个因素的影响,一是血管内的血流状态;二是血管内皮功能;三是心脏病变性质和功能。心血管内的血流状态取决于瓣膜状态和左右心室的舒张压,它们直接影响血流变应力而促进血栓形成。AF时心房失去收缩功能,血流在心房内处于低应力状态,导致心房和血管内皮功能受损,红细胞聚集,血小板和凝血因子活化,血浆内PF4、vWF浓度和心房利钠肽浓度升高,血液处于高凝状态,这些因素都促进了血栓的形成。单纯的血流状态改变本身并不足以引起血栓形成,AF时心房肌存在不同程度的病理改变,炎症反应、纤维组织增生、心内膜损伤促进释放vWF,激活血小板,引发其聚集和粘附,形成左心耳血栓。传统观点认为,AF48小时以上易形成血栓,但经过食道超声检查发现,AF发生后的24小时内心房内就可以有血栓形成。因此建议超过24小时以上的房颤应该给予抗凝治疗。3 房颤抗凝治疗的必要性   多项大规模临床试验评价了华法林抗凝治疗预防房颤患者缺血性脑卒中的作用,肯定了华法林在预防脑卒中的地位。3.1 慢性房颤随机对照研究华法林和阿司匹林预防血栓并发症临床试验(The Copenhagen AFASAK study. Lancet,1989 )   比较华法林、小剂量阿司匹林(75mg/d)和安慰剂预防房颤患者血栓栓塞事件的作用。随机分为华法林组、阿司匹林组和安慰剂组,平均年龄74.2岁,2年随访,结果华法林组血栓栓塞事件发生率2%/年,阿司匹林和安慰剂组为5%/年,差异显著,而出血并发症无明显差别。3.2 房颤患者脑卒中预防试验(Stroke prevention in atrial fibrillation study final results. Circulation 1991)   比较了华法林、阿司匹林(325mg/d)和安慰剂预防房颤患者发生脑卒中的作用。结果华法林组血栓栓塞事件发生率为2.3%/年,安慰剂组为7.4%/年,差异显著(p=0.01),华法林使血栓栓塞事件发生率减低67%,阿司匹林使血栓栓塞事件降低42%。3.3 低剂量华法林预防非瓣膜房颤脑卒中风险试验(Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators, N Engl J Med 1990)   比较华法林和安慰剂预防房颤患者发生缺血性脑卒中作用,结果显示,华法林组脑卒中发生率为0.41%/年,对照组为2.98%/年。华法林组严重出血事件与对照组无显著差异。这些临床试验均肯定了华法林抗凝治疗预防缺血性脑卒中的作用,亦证明华法林抗凝治疗的必要性。4 房颤抗凝治疗策略和抗凝治疗强度   房颤抗凝治疗的迫切性和必要性取决于患者发生血栓栓塞的危险性,根据AFI和SPAF研究资料制定的房颤脑卒中危险评估系统(CHADS2计分)将房颤分为0~6分,其100人每年脑卒中发生率分别为1.9,2.8,4.0,5.9,8.5,12.5,和18.2。CHADS计分是有脑卒中和TIA发作史计2分,年龄>75岁、高血压病史、糖尿病史和近期心力衰竭史各计1分,评分越高,脑卒中危险越大。美国胸内科医师协会建议,持续性房颤或阵发性房颤具有以下一项危险因素视为脑卒中高危患者:既往有脑卒中史、TIA发作史、体循环栓塞史、年龄大于75岁、中重度左心功能不全、高血压和糖尿病。这些患者应采取华法林抗凝治疗;对于年龄65~75岁的阵发性或持续性房颤患者,无其他危险因素,可应用华法林治疗,也可以选择阿司匹林(325mg/d)治疗;而年龄小于65岁,没有其他危险因素的房颤患者建议使用阿司匹林325mg/d。   房颤抗凝治疗引起临床医生关注的是华法林导致的出血并发症及多大剂量的华法林达到治疗预防血栓栓塞的效果。目前尚未有比较不同剂量华法林预防血栓栓塞的临床试验,但是有间接证据表明中等强度的抗凝治疗安全有效,中等强度与高强度华法林抗凝治疗临床研究发现,两者使血栓栓塞发生率降低程度相似,但高强度华法林导致颅内出血并发症发生率显著升高。SPAFⅡ研究发现,颅内出血的发生率75岁以上为1.8%显著高于阿司匹林组的0.8%,而颅内出血原因多在于抗凝强度高有关(INR2.0~4.5)。但是低强度华法林抗凝是否安全有效SPAFⅢ给出答案,固定剂量华法林抗凝(INR1.2~1.5)加上阿司匹林325mg治疗组血栓栓塞事件为每年7.9%,而中等强度华法林抗凝治疗组(INR2~3)血栓事件为每年1.9%。多项房颤脑卒中一级预防临床试验发现,治疗期间发生脑卒中时的INR多小于2.0,而颅内出血时INR多大于3.0,因此美国心脏病学会制定的各种指南中,建议INR2.0~3.0作为非瓣膜性房颤患者的抗凝治疗强度。   我们在临床实践中发现慢性房颤抗凝治疗将INR控制在2.5~3.0之间相对来讲是安全的剂量范畴,但是影响患者长期使用华法林抗凝治疗往往在于患者的依从性,很多病人不能定期检查凝血功能来保证其INR维持在合理的范畴,因此有待于新型口服抗凝剂的出现,而ximelagatran的出现将会为房颤抗凝治疗带来曙光,它是新型口服凝血酶抑制剂,不受进食和服药时间的影响,与其他药物之间没有相互作用,使用过程中不需要滴定计量和监测出凝血时间,但仍需大规模临床试验来加以验证。
    2010/5/27 12:53:22     访问数:3184
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大家都在说       发表留言

2011/9/30 16:38:26
李建:goodgood
2011/9/28 10:57:10
林宇:好,但各家医院实验室水平不一,有点担心。
2011/9/26 20:30:49
吴军:增加了认识,好。
2011/9/26 17:11:05
卢振:有时越是高危的病人越容易出血。
2011/9/25 20:53:19
季俭:实践有一定难度
2011/9/23 21:45:12
陈志君:华法令这个要真是太让人琢磨不定啦
2011/9/23 21:44:23
陈志君:谢谢李主任精彩论述。
2011/9/22 21:39:13
邱伟林:每月一次INR的监测在很多病人是可以做到的,最主要是医生如何做工作。
2011/9/21 20:35:26
李国平:很好!谢谢!
2011/9/21 17:38:09
梁治中:verygood
2010/7/20 18:36:01
袁丕业:很好。
2010/6/18 21:27:20
袁明兰:拜读了,有用,下载了。
2010/6/15 10:00:14
吴奇志:很好的
2010/6/8 7:36:18
张政祥:很实用
2010/6/7 22:26:11
吴秀荣:很好,谢谢
2010/6/6 18:57:05
王长凯:拜读了.
2010/6/3 5:21:47
唐云离:权衡疗效风险比,还是用华法令。
2010/6/2 0:06:07
南晓红:学习了
2010/6/1 20:59:03
袁丕业:拜读、领教。
2010/6/1 20:04:11
梁治中:very good
2010/5/30 22:56:45
张军茹:very  good
2010/5/27 21:16:23
刘进民:值得学习
2010/5/27 16:07:11
曲叶玲:非常好
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