转化生长因子β1与风湿性心脏病心房颤动患者心房纤维化的关系

作者:丛洪良[1] 
单位:天津市胸科医院[1]
  关键词:转化生长因子β1  风湿性心脏病 心房颤动 患者 心房纤维化 关系   心房颤动(房颤)是最常见的持续性心律失常。2006年房颤的治疗指南显示,一般人群患病率为0.4% ~ 1.0%,且其患病率随年龄增长而逐渐增高。大于80岁老人的患病率达到8.0%[1]。目前,全球范围内房颤的发病率也呈逐渐增高的趋势。房颤本身通常不是一种致命性的心律失常,但房颤对人群死亡率、致残率的影响非常显著。在所有的心律失常中,房颤的发病率增长最快,几乎上升了3倍[2-6]。房颤已成为新世纪人类心血管疾病中面临的一大流行疾病。   从早期的“多子波折返学说”,到肺静脉触发和驱动学说,房颤研究始终围绕在电重构和结构重构两个方面。近来研究发现心房纤维化是发生房颤的结构基础,是房颤发生、维持的一个重要因素。   心房纤维化发生的机制至今仍然不清楚,研究发现肾素-血管紧张素系统(RAS)、基质金属蛋白酶(MMPs)、转化生长因子β(transforming growth factor β, TGFβ)等在心房纤维化及房颤发生维持中有重要作用。现就有关转化生长因子在心房颤动患者中心房纤维化的作用方面予以综述。1  TGFβ1在心房颤动患者心房纤维化中的作用1.1 转化生长因子β概况     转化生长因子(TGF)是一类可以作为分子信号和介质结合到特定细胞表面受体,单独或协同的促进细胞生长和增殖的物质。TGF可以改变细胞内环境,其作用特点:(1)有一定的细胞特异性;(2)可在细胞周期的不同时相起作用;(3)具有多功能性;(4)生长因子具有协同作用。TGF可分为TGFα和TGFβ,但两者之间并无任何结构上的联系。   转化生长因子β(TGFβ)是一族结构相关、功能相似的活性多肽,其亚单位由112个氨基酸组成,通过二硫键相连为二聚体,分子量为25kd,而且只有二聚体的形式才具有生物学活性。TGFβ的来源相当广泛,几乎所有的肿瘤细胞均能够分泌TGFβ,机体内多种细胞都能够产生TGFβ。TGFβ的受体也存在于许多细胞的表面,如T细胞,B细胞和造血细胞等。   TGF-β共有5种异构体,β1-β5,哺乳动物为β1、β2、β3三种亚单位,三种的生物学作用相似,具有极高的同源性[7]。在鸟类和两栖类动物还分别存在着TGFβ4和TGFβ5。TGF-β在调控细胞的生长与分化、细胞外基质的合成、生物个体的发育、免疫及炎症过程均起着相当重要的作用[8]。1.2 TGFβ1的生物学效应  TGFβ1在骨、肺、肾及胎盘组织中比较丰富,多种细胞如淋巴细胞、血小板、巨噬细胞和肝细胞均可分泌TGFβ1。TGFβ1具有多种生物学作用,可作用于多种细胞,调节细胞的生长、分化、基质产生和凋亡。在胚胎生长发育过程中,对模型形成和组织特异性分化起重要作用;在成人,与组织修复和免疫系统调节过程有关[9,10]。TGFβ1可调节细胞的生长和细胞形态学发生;TGFβ1是大多数细胞的生长抑制剂,尤其是那些上皮或内皮源性的细胞;TGFβ1 通过诱导几种基质成分的表达而促进基质的产生,同时,TGFβ1还通过抑制蛋白水解酶的活性而抑制基质的降解。   在生理条件下,细胞外基质的产生有利于组织的损伤修复,但在病理条件下,过量的TGFβ1将导致细胞外基质的过度产生而发生纤维化。1.3  TGFβ1在心脏中的分泌与激活   TGFβ1的表达增加可以增加心肌纤维化[11]。在心脏,TGFβ1最初由心肌成纤维细胞分泌,反过来,TGFβ1又诱导心肌成纤维细胞分化成更有活性的结缔组织细胞,如肌纤维母细胞,而肌纤维母细胞产生的胶原是心肌成纤维细胞的2倍[12]。TGFβ1还与细胞黏附分子的增加有关,这些黏附分子可以提高肌纤维母细胞的活性和寿命。除了成纤维细胞,巨噬细胞也是产生TGFβ1的另一来源。   细胞外基质是组成细胞内环境的重要成分,在细胞的新陈代谢、细胞之间的连接、细胞间的通讯、组织损伤的修复等方面起重要作用。研究发现,TGFβ1是胶原纤维和其他细胞外基质成分合成和沉积的强有力的始动因子。血清内过量表达的TGFβ1与高血压的并发症如左室肥厚、血管重构密切相关。Verheule[13]等发现,在TGFβ1转基因造成的选择性心房纤维化小鼠模型中,没有心房扩大,没有离子重构及心衰的血流动力学改变的情况下,单纯心房间质纤维化足以促进房颤发生。Rosenkranz等[14]研究表明,高表达TGFβ1的小鼠,心房纤维化增加,更容易发生房颤。另一项研究表明[15],持续表达TGFβ1的小鼠可选择性引起心房而不是心室纤维化,提示心房成纤维细胞可能对TGFβ1的刺激更敏感。   TGFβ1主要通过TGFβ1-Smad途径激活胶原基因启动子位点,从而增加I型胶原的DNA翻译[16]。TGFβ1还可通过旁路途径TGFβ1活化激酶(TAK1)诱导纤维化。在关节软骨细胞中证实TAK1的高表达可提高细胞II型胶原表达的3倍,与TGFβ1的刺激效应相近[17]。另外,TGFβ1还可以通过激活位于结缔组织生长因子(CTGF)启动子的TGFβ1反应元件,在不同的成纤维细胞中,包括心脏成纤维细胞,促进CTGF的合成。Chen等在小鼠中发现,心肌梗塞后心肌CTGF的升高与TGFβ1和胶原表达相平行,运用 CTGF抗体可部分减弱TGFβ1诱导的成纤维细胞胶原合成。1.4  房颤患者心房纤维化结构改变   心脏有心肌细胞为主的各种细胞和细胞外基质组成,细胞外基质在维持心脏结构和功能的完整性方面起重要作用。心房激动的均一传导不仅有赖于心肌细胞的同步活动,而且与激动传导过程中细胞外基质与心肌细胞的相互作用有关。胶原是最主要的细胞外基质蛋白,心脏间质成分约85%由I型胶原和III型胶原构成。病理学研究发现,房颤患者心房肌组织存在广泛的炎症浸润、心肌细胞坏死和心肌纤维化。心肌纤维化主要表现为间质中胶原沉积增多,各型胶原比例失调和排列紊乱。心房结构重构有利于房颤的发生和维持。Watanabe等[18]通过50例阵发性房颤和50例无房颤患者的对照研究发现,房颤患者的CRP水平和心房直径均明显高于对照组,房颤持续长短与CRP水平及心房直径呈正相关。另外一项研究表明,房颤的发生随心房纤维化程度的增加而增加,持续性房颤的维持和难以转复与心房间质纤维化有关[19]。   正常的心瓣膜组织及心肌间质主要存在I型、III型胶原,并以纤维形式分布于瓣膜和腱索结缔组织及心肌间质中。瓣膜胶原与心脏胶原基质相互连接成一个连续的网状结构,它对维护心脏结构和功能的完整性起着十分重要的作用。风湿性心脏瓣膜病除瓣膜受损外,同时伴有不同程度的心肌损害,如瓣叶广泛胶原纤维增生、增粗、排列紊乱,使之基本结构小时,瓣叶粘连,腱索粘连融合、心肌间质广泛纤维化,这些改变均始于瓣膜炎症。闭锁缘表面内皮变性、坏死、脱落,局部形成赘生物,瓣膜及心肌间质水肿、变性、纤维素样坏死,形成风湿小体。此后血栓机化,风湿小体纤维化,使得上述间质胶原组织逐渐增多。炎症反应可促使胶原增多,胶原代谢增强。心肌纤维化主要表现为间质胶原沉积增多,各型胶原比例失调和排列紊乱。胶原的异常合成和增生,可致心脏胶原网架改建,I/III型胶原比例失调,心肌细胞见被隔离,心肌细胞排列错乱,传导障碍。胶原增生还可形成小血管狭窄、堵塞,瓣膜和心肌供血遭到破坏,更进一步加重瓣膜及心肌纤维化。硬化与畸形,并加重心脏和瓣膜功能障碍。以上改变干扰了兴奋/冲动的传导,产生局部传导异常,诱发房颤。微观上的锯齿形传导环路的形成或组织中不连续的分支结构可产生宏观上的局部传导速度减慢。间质纤维化能引起不连续的冲动传导以及传导的空间分布离散,从而构成折返的病变基础。2  TGFβ1与心肌纤维化的关系   TGFβ1是迄今发现的最强的细胞外基质沉积促进剂,被认为是关键的致纤维化因子。在心脏,TGFβ1最初由心肌成纤维细胞分泌,反过来,TGFβ1又诱导心肌成纤维细胞分化成更有活性的结缔组织细胞,如肌纤维母细胞。一项研究表明[20],肌纤维母细胞产生的胶原是心肌成纤维细胞的2倍。TGFβ1还与细胞黏附因子的增加有关,这些黏附分子可以提高肌纤维母细胞的活性和寿命。出了成纤维细胞,巨噬细胞也是产生TGFβ1的另一来源。  在心房纤维化过程中,细胞外基质改变不是受单一因素调控影响,而是受到网络调控,TGFβ1,血管紧张素II,基质金属蛋白酶在调控中相互影响,共同调节,其中TGFβ1的作用更为明显。   心脏的体内外研究表明,在心脏肌纤维母细胞和心肌成纤维细胞中,血管紧张素II可上调TGFβ1的表达。在心肌细胞中加入血管紧张素II有,TGFβ1的表达增加。Kupfahl[20]等在人类心房心肌组织的研究表明,血管紧张素II并不是直接刺激胶原表达,而是通过上调TGFβ1,再刺激胶原的产生。Kim[21]等研究发现,在鼠的心脏血管组织中,血管紧张素II拮抗剂可抑制TGFβ1的基因表达。   TGFβ1和基质金属蛋白酶在心脏重构中也相互影响。今年来的研究证实,TGFβ1在心肌中可提高基质金属蛋白酶的活性。Shimizu[22]等发现,在心肌梗塞的老鼠模型中,TGFβ1和基质金属蛋白酶的表达均增高。在成纤维细胞中,TGFβ1可上调基质金属蛋白酶。另外,由TGFβ1调节产生的I型胶原也可提高其活性。一项相关研究表明,TGFβ1诱导基质金属蛋白酶的表达可促进心肌成纤维细胞的运动和迁移。综上,局部细胞外基质蛋白生成增加,伴随着心脏重构,心肌中纤维化增加。3  结语   纤维化是绝大多数心脏病理学改变的重要组成部分。心房纤维化在房颤的维持和发展中有重要的作用,可作为治疗房颤的新靶点。新近研究证实,TGFβ1抑制剂可能通过阻止心房肌纤维化,肌原纤维溶解和细胞凋亡,防止房颤患者心房重构,有益于房颤的防治,是今后房颤防治研究的主要方向之一。   风湿性心脏瓣膜病有其特殊的病因学特点,其房颤的发生机制亦有其特点。随着研究的深入进展,我们必将寻求到治疗风湿性心脏瓣膜病合并房颤的更有效的方法。  综述参考文献[1 ]  Fuster V ,Rydén L E ,Cannom DS ,et al . 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