细胞核孔复合物与跨核运输障碍--新的心房颤动分子致病机制

关键词:房颤   心律失常   心房电活动   猝死

   心房颤动(房颤,atrial fibrillation,AF)是以心房电活动极度紊乱并损及心房机械功能为特点的室上性心律失常,是临床上最常见并且危害严重的心律失常。在我国,房颤患病率为0.77%,目前我国房颤患者总数接近1000万人。 
   最近研究显示房颤的发病存在明显的家族聚集性,提示房颤也是一种遗传性疾病。近10年来,通过家系研究,已陆续发现KCNQ1,KCNE2,KCNH2,KCNA5,KCNJ2等基因突变是导致房颤发生的重要分子机制,由于这些已发现的基因缺陷大多涉及离子通道及其亚单位,同时通常认为是房颤多属于心脏电生理问题,因此,房颤曾一度被认为是一类“离子通道异常”疾病。 
   但是,心脏电活动是非常复杂的过程,整合了多种分子和离子的运动。除离子通道异常外,其他任何在心脏结构重构或是电重构过程中可以影响这些分子活动的因素都可能会严重影响心脏电活动。因此,房颤可能并非只是单纯的离子通道疾病。 
   2008年,我们对一个大的常染色体隐性房颤伴幼年猝死的家系进行了深入研究,利用覆盖所有染色体的384个遗传标记对该家系开展了全基因组STR连锁分析。在对全基因组扫描的结果进行多点连锁分析之后,我们在第5号染色体短臂上发现了一个新的家族性房颤的致病位点。在对与疾病相关的致病染色体区域内所有已知基因分析后,发现所有患者的NUP155基因(nucleoporin 155 gene)均携带R391H突变,该突变与疾病共分离,并且在 1 700 例正常对照人中没有发现该突变,提示NUP155基因R391H突变是导致该家族性房颤发生的致病基因。随后,我们克隆了野生型(wild type)和R391H突变体(mutant)NUP155基因进行细胞生物学研究,发现NUP155基因突变可导致该基因编码蛋白核定位和功能的改变,阻止了其底物热休克蛋白(HSP)70的出入细胞核,并在模式动物研究中证明了NUP155基因敲除(knockout)后小鼠可表现出房颤样的心脏电生理异常表型。 
   令人意外的是,NUP155是一个编码核孔复合物组分的基因,与离子通道和电活动并没有直接联系,其主要功能是控制遗传物质mRNA由细胞核到细胞质的转运,翻译成为蛋白质,NUP155也控制一些重要蛋白质由细胞质到细胞核的转运。一种可能的解释是,NUP155是一个处于比较上游的位置调控基因,能够对其他很多基因和蛋白质的表达进行调控,引起如编码HSP70输出细胞核的mRNA,或HSP70返回到细胞核内的转运障碍,而HSP70在保护心脏免于压力引起的损伤中有着重要作用,因此,当NUP155发生变异则可能引起热休克蛋白70的表达减少,导致损伤状态下的心脏电活动异常。由于,NUP155控制着细胞核内外信息的沟通,它也可能影响了多种与电流形成有关的蛋白或小分子RNA的形成和运输,最终导致心脏电活动的紊乱。 
   NUP155的研究是目前为止第一例核孔复合物与心电活动异常相关的报道,提示在心律失常疾病中,除离子通道外,仍存在许多其他因素影响电流的形成和稳定,这些研究结果将极大地拓展对房颤分子致病机制,以及房颤发生发展过程中心肌细胞结构变化、参与调控电生理活动变化的生物学基础的认识。
    2010/3/19 14:35:27     访问数:1212
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2010/3/31 10:41:50
朱永武:观点新、比较前沿、值得学习
2010/3/20 20:04:12
刘进民:拜读、受益
2010/3/19 18:41:10
袁丕业:学习、增加新知。
2010/3/19 16:38:55
梁治中:very good
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