凝血机制与抗凝治疗新观念

   随着基础研究和临床实践的不断深入,近几年人们对凝血与抗凝机制及抗凝药物在心血管疾病中的应用有了更深入的了解,针对传统凝血理论也产生了许多新观点。这些新观点为更恰当使用抗凝药物提供了新的理论依据。
1  血栓的形成   人体凝血系统和抗凝系统两者间的动态平衡是机体维持体内血液流动状态和防止血液丢失的关键。广义的血栓形成是指在机体的心脏或血管腔内,血液发生凝固或血液中的某些成分互相粘集,形成固体质块的过程。在体内,无论是生理性止血还是动脉粥样硬化斑块破裂后形成的病理性血栓,本质上都是机体的一种防护性反应:利用形成的血栓团块封堵破损的内皮创口而保持血液系统内环境的稳定。   当内皮破裂后就会暴露出胶原和组织因子,胶原可激活血小板体系使其凝聚,组织因子可激活凝血体系,经过一系列反应使纤维蛋白原变为纤维蛋白。血小板为实现上述功能提供了一个平台。斑块破裂或内皮损伤后暴露出胶原纤维等物质,血小板可以黏附在胶原上,随后活化并释放二磷酸腺苷(ADP)、血栓素 A2(TXA2) 等物质促使更多的血小板黏附和聚集。血小板粘附于破损内皮表面,而凝血因子则在血小板表面上进行一系列反应使纤维蛋白原变为纤维蛋白,之后结成网并网络红细胞使血栓团块迅速增大,最终与血小板紧密结合形成一个牢固的血栓。
血栓的分类   根据部位的不同,我们可把机体形成的血栓分为三种类型:动脉血栓、静脉血栓和心脏附壁血栓。动脉系统血流速度非常快,高速流动的凝血因子无法直接黏附在内皮破损处。但血小板具有在高速血流中黏附于内皮破损处的能力,血小板黏附后很快发生活化并暴露出有大量凝血因子受体的磷脂表面,凝血因子可以黏附在血小板磷脂表面而相互作用。没有血小板黏附和聚集所形成的反应平台,动脉血栓很难形成。因此抗血小板治疗是动脉系统血栓预防和治疗重要手段。静脉系统血流速度非常缓慢,理论上讲静脉血栓形成对血小板的依赖程度很低,而临床实践也证实抗血小板治疗并不能带来明确的益处,因此静脉系统血栓的防治以抗凝治疗为主。心脏腔室内附壁血栓的形成比较复杂,其血流对心脏壁的冲刷力介入动脉系统和静脉系统之间,血栓形成对血小板的依赖也介入动脉系统和静脉系统之间,总体而言更倾向于依赖于凝血系统的活化。因此,心脏附壁血栓的预防和治疗以抗凝治疗为主,但对一些低危患者血栓的预防也可以单用抗血小板治疗。
修订的凝血模式   目前认为 XII 因子对体内血栓形成作用不大,无论是动脉系统血栓还是静脉系统血栓均起始于内皮损伤,内皮损伤后暴露的组织因子启动了外源性凝血途径,随后生成了少量的凝血酶(Ⅱa 因子),这些早期生成的 Ⅱa 因子由于局部浓度低,并不直接激活纤维蛋白原成纤维蛋白,而是首先大量激活了血小板,为进一步血栓形成提供了更多的平台,随后又激活了 Ⅴ因子、Ⅷ 因子,最后激活了 Ⅺ 因子。以血小板的磷脂表面为反应平台,Ⅺa 因子进一步激活 IX 因子生成 IXa,Ixa 因子在 VIIIa 因子的辅助下大量激活 X 因子生成 Xa,而 Xa在 VIIIa 的辅助下大量激活凝血酶原生成凝血酶(IIa),这样早期生成的微量的 Iia 经过几级放大产生了庞大数量的 IIa,迅速大量激活纤维蛋白原为纤维蛋白,最终形成血栓。
自身性血栓与接触性血栓   按照新的凝血理论,机体所形成的血栓可以按新的方式进行分类:自身性血栓和接触性血栓。自身性血栓包括生理性止血血栓、动脉和静脉系统的病理性血栓,而接触性血栓是指血液与身体以外的异物接触后在异物表面上所形成的血栓,例如体外循环时血液与管路接触时所形成的微血栓、介入治疗中鞘管与血液接触所形成的鞘管血栓等。   无论是动脉还是静脉系统的自身性血栓,其形成的触发点均来自于内皮的损伤,内皮损伤后暴露出组织因子(又称 III 因子),组织因子与血液循环中的 VIIa 因子结合形成组织因子 - VIIa因子复合物可激活凝血系统最终形成血栓,我们把该途径称之为组织因子途径(自身性血栓途径)。接触性血栓是从 XII 因子激活开始的,与自身性血栓形成机制不同。XII 因子又称为接触激活因子,由该因子所启动的血栓形成过程,我们称之为接触性血栓途径。因为 Ⅻ 因子不参与人体自身性血栓形成,只参与接触性血栓的形成。因此 XI I因子缺乏的患者生理性止血功能不会受到影响,不会出现出血倾向。
对抗凝治疗的新认识   既然血栓分为两大类,当我们分析一种抗凝药物的抗凝特性时,也要从两个角度分析,一是这种药物预防和治疗自身性血栓的能力,另一个是这种药物预防和治疗接触性血栓的能力,不要把这两种能力混在一起。目前临床上常用的静脉抗凝药物普通肝素、低分子量肝素、戊糖与比伐卢定都具有很好的预防治疗自身性血栓的能力,但他们预防接触性血栓的能力却有巨大的差异,比如戊糖是一种非常优秀的预防自身性血栓的药物,无论是预防髋关节或膝关节置换术后 VTE 事件,还是用于 ACS 患者,戊糖都显示出明显的优势,但戊糖预防鞘管血栓等接触性血栓的能力却较弱。普通肝素、低分子量肝素、戊糖都是通过加快抗凝血酶 III 灭活凝血因子的速度而起抗凝作用的,该三类药物预防接触性血栓的能力取决于他们抑制 Iia 因子(凝血酶)的能力,普通肝素具有很强的抑制 Iia 因子的能力,因此具有很强的预防接触性血栓的能力,可以用在体外循环等强促凝(接触性血栓)操作中;低分子肝素抑制 Iia 因子的能力较普通肝素明显降低,预防接触性血栓的能力也显著降低,因此不适用于体外循环等强接触性促凝操作中,但可用于冠心病介入治疗等低促凝(接触性血栓)操作中,低分子量肝素用于 PCI 时适当加用少量普通肝素是否较不加更优尚无临床研究验证;戊糖由于完全失去抑制 Iia 因子的能力,因此即使在冠心病介入治疗等低接触性操作中也需要补充 Iia 因子(普通肝素 50 U/kg ~ 60 U/kg),以弥补其抑制接触性血栓(鞘管血栓)能力的不足。但需要强调的是介入治疗过程中支架部位的血栓形成并不是接触性血栓,是由斑块毁损后内皮损伤暴露出大量组织因子所致的自身性血栓,接触活化在支架部位所占比例很小,因此支架部位血栓的防治应该遵从自身性血栓的防治策略。
    2010/1/14 10:36:39     访问数:1464
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2010/2/5 23:05:42
曲叶玲:非常好
2010/1/30 21:06:13
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2010/1/17 14:28:25
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