布加综合征病因的临床和实验研究初探

关键词 肝静脉血栓形成;受体,转化生长因子β;受体,血小板源生长因子   【摘要】目的 初步探讨布加综合征(BCS)的病因。方法 分析从2001年3月至2009年5月109例BCS根治术中所见,并对11例隔膜型BCS患者下腔静脉(IVC)和(或)肝静脉(HV)隔膜和8例下肢深静脉血栓形成(DVT)血栓成分进行比较;免疫组化法研究两者组织中转移生长因子β受体(TGFβR)、血小板衍化生长因子受体(PDGFR)、内皮素-1(ET-1)、FⅧ-rAg、α1-抗胰蛋白酶(α1-antitrypsin)、铁蛋白(ferritin)的表达情况。结果 本组除4例为IVC肿瘤和1例为IVC外纤维条索压迫所致BCS外,其余104例均为IVC和/或HV隔膜或血栓形成所致。2例原为IVC血栓根治清除血栓1年和7年后复发再次手术发现为IVC新生隔膜。3例IVC节段性闭塞者术中可见陈旧血栓向隔膜演变的过程。8例IVC隔膜在HV开口下方。实验发现隔膜和血栓组织光镜下均有纤维母细胞、中性粒细胞、肉芽组织及新生血管等病理改变。相关的细胞因子TGFβR、PDGFR、ET-1、FⅧ-rAg、ferritin在两者组织中的表达率分别为72.3%和50%(p>0.05);45.5%和100%(p<0.05);100%和0(p<0.05);90.9%和12.5%(p<0.05);72.3%和100%(p>0.05)。结论 BCS隔膜和血栓有着共同的组织细胞成分和细胞因子表达,或许隔膜和血栓为病变的不同阶段。  

   目前布加综合征(BCS)的病因未完全明确,存在多种学说,其中“先天性发育畸形学说[1~4]”和“血栓形成学说[5,6]”是病因争论的焦点。有学者认为隔膜为先天性,隔膜远侧后继发血栓形成;也有学者认为先血栓形成,然后机化纤维化,再形成隔膜组织。为了明确BCS隔膜和机化血栓之间的关系,我们总结从2001年3月至2009年5月109例BCS根治术术中所见,并将BCS隔膜和血栓进行对比研究,以初步探讨BCS的发病机制。   1 材料与方法1.1 临床资料    从2001年3月至2009年5月笔者采用自创的肝段下腔静脉全程显露的BCS根治术治疗109例患者。其中男性84例,女性25例,男女比例为3.4:1。年龄从11岁至69岁,平均年龄33岁。病变类型如下:下腔静脉隔膜30例,2例原为下腔静脉血栓手术治疗后1年和7年后复发再次手术发现为下腔静脉隔膜;下腔静脉双隔膜2例;下腔静脉和肝静脉均有隔膜者13例,下腔静脉隔膜合并血栓20例;下腔静脉节段性闭塞9例;下腔静脉长段新鲜血栓4例;下腔静脉长段机化血栓3例;下腔静脉附壁血栓2例;肝静脉隔膜19例;肝静脉广泛闭塞2例;下腔静脉肿瘤4例;下腔静脉外压性病变1例。1.2 实验研究   选择2004年1月至2007年2月期间我院行根治术的11例隔膜型BCS患者,其中男性8例,女性3例,年龄19~55岁,平均年龄43.4岁。发病时间1月~29年,平均为9.5年。选择2005年8月至2007年2月期间行手术取栓的下肢深静脉血栓形成(DVT)患者8例,男5例,女3例,年龄32~70岁,平均年龄49.8岁。血栓时间约3~20天。1.3 实验方法   通过对BCS隔膜和DVT血栓组织蜡块标本切片、光镜分析,并运用免疫组织化学方法对两者组织蜡块标本中转移生长因子β受体(TGFβR)、血小板衍化生长因子受体(PDGFR)、内皮素-1(ET-1)、FⅧ-rAg、α1-抗胰蛋白酶(α1-antitrypsin)、铁蛋白(ferritin)6种细胞因子的表达进行研究。1.4 统计学方法   用SPSS10.0统计软件进行数据分析。计数资料使用x2检验。p<0.05差异有显著性意义。   2 结果2.1 术中发现   本组病例中除4例为肿瘤和1例为下腔静脉外压外,隔膜或血栓为本病病因者占95.4%(104/109)。2例原为肝段下腔静脉血栓形成导致的BCS,第一次手术完全取出下腔静脉内血栓并治愈,分别于1年和7年后复发,再次手术时发现肝段下腔静脉的新生隔膜。1例隔膜中间可见血栓痕迹。3例可见血栓向隔膜演变过程图(1~3)。3例隔膜钙化。2例下腔静脉内存在两个隔膜。发现下腔静脉和肝静脉同时存在隔膜者13例。8例下腔静脉隔膜在肝静脉开口下方,其中1例单纯肝静脉隔膜患者在肝静脉开口下方下腔静脉发现一小隔膜,尚未完全堵塞下腔静脉。9例下腔静脉节段性闭塞者实际5例为隔膜合并下腔静脉粘连,4例为下腔静脉短段机化血栓。3例术前诊断肝静脉出口闭塞者术中发现2例为下腔静脉附壁血栓所致,1例为肝静脉出口血栓形成演变为隔膜样病变。2.2 实验组11例隔膜型BCS患者情况   7例为下腔静脉隔膜,4例为肝静脉隔膜,5例患者隔膜组织与机化血栓紧密相连,2例隔膜下伴有混合血栓,2例隔膜组织伴有新鲜红色血栓。2.3  隔膜组织和血栓病理学结果(见表1)   表1 隔膜组织和血栓病理学结果          隔膜组织(例数)      血栓(例数)   肉芽组织      1/11          1/8   血管增生      1/11          1/8   纤维组织增生    9/11          3/8   纤维平滑肌    2/11            1/8   淋巴细胞      2/11          2/8   炎细胞       4/11          1/8   纤维母细胞    1/11           3/8   中性粒细胞    1/11            2/8   粘液样变      2/11          1/8   玻璃样变      3/11          1/8   钙化       2/11          1/8   2.4 免疫组织化学结果   隔膜组织和血栓中的TGFβR 的阳性表达率分别为72.3%(8/11)和50%(4/8)(P>0.05),PDGFR的阳性表达率分别为45.5%(5/11)和100%(8/8)(P<0.05),ET-1的阳性表达率分别为100%(11/11)和0%(0/8)(P<0.05),FⅧ-rAg的阳性表达率分别为90.9%(10/11)和12.5%(1/8)(P<0.05),ferritin的阳性表达率分别为72.3%(8/11)和100%(8/8)(P>0.05),Α1-antitrypsin的阳性表达率均为0%。   3 讨论   BCS发病存在明显的地区差异。从国际范围看,多见于中国,印度,尼泊尔等相对贫穷国家,而在国内则多见于黄河流域的中下游和淮河流域如山东,河南,安徽北部及江苏徐州附近,其余省份只有少量散发病例报道,绝大多数病例为农民。西方国家尽管也有少量发病,但多与西方人种具有更明显的血液高凝和与口服避孕药物导致的血液高凝有关,西方国家的患者多为急性下腔静脉或肝静脉血栓形成。国内报道则以下腔静脉和肝静脉隔膜型占绝对多数。尽管已有学者曾行流行病调查[7],但至今仍不知隔膜如何形成。本组109例BCS根治病例发现隔膜型病例达89例(81.7%)(包括下腔静脉隔膜,下腔静脉隔膜合并血栓,肝静脉隔膜,9例下腔静脉短段闭塞实际5例为下腔静脉隔膜所致)。而且本组只有2例20岁以下患者,其余病例发病年龄均在20岁以上,这似乎与各种先天性疾病从小发病的规律不符。按常理推测如果下腔静脉主干或肝静脉主干先天性闭塞绝无可能成长发育过程一直无明显症状体征,而直至成年以后才发病。笔者近年已经发现2例原为下腔静脉血栓导致的BCS病例,第一次手术清除下腔静脉血栓完全治愈,但分别在1、7年后复发,再次行根治术时发现为下腔静脉新生隔膜,这一事实说明下腔静脉隔膜可以在一年内新生,并非先天所致。李晓强[8]报道11例BCS复发病例再手术时也发现1例下腔静脉隔膜切除后再次隔膜新生。国内仅少数医师行BCS根治术,绝大多数病例是通过介入治疗或各种人工血管转流术治疗,而病变的真正类型只有在直视手术时才能分辨,因而有的新生隔膜病例并未发现。持隔膜为先天性观点者认为隔膜是因胚胎发育异常所致,其隔膜均在肝静脉开口上方,而我们注意到近期手术的病例中8例隔膜在肝静脉开口下方(过去未注意),这与先天性论点认为隔膜位置固定不符。   本组隔膜或血栓所致的病因占高达95.4%,也就是说几乎绝大多数BCS是因隔膜或血栓形成所致,而且我们术中也看见血栓向隔膜演变的过程,是否这两者之间存在密切联系。隔膜的普通病理检查仅能提供该隔膜结构主要为纤维组织。如单纯从普通病理检查来看我们认为与陈旧的机化血栓无法分辨。因而笔者大胆推测BCS隔膜型病例并非先天性疾病,而是后天所致,是否隔膜为血栓机化演变而来。另外感染是否与本病有关也值得探讨,首先该病多见于贫穷地区农民,而城市居民极少发病,印度学者甚至在病变部位发现虫卵也支持这一怀疑[9]。   Kage M[10]等报道17例BCS,15例行下腔静脉和肝静脉组织学检查,发现9例隔膜组织是由各类血栓组成,有新鲜血栓,机化后血栓,纤维化组织及再通和钙化组织。静脉壁的基本结构完整,但静脉内膜增厚形成纤维层状结构,浅层主要是松散结缔组织,而深层主要由弹性纤维构成,由此认为隔膜是由血栓机化后形成。我们持相似看法[11,12]。本实验发现光镜下隔膜与机化血栓组织所含成分基本一致。已有研究证实血栓机化过程中巨噬细胞、中性白细胞和纤维母细胞侵入血栓内。随着血栓内原有细胞成分崩解吸收,纤维素被机化,由内皮细胞被覆的裂隙逐渐增多,形成毛细血管样的结构,在静脉,新生的血管可逐渐出现平滑肌壁[13]。血栓未完全机化或在结缔组织玻璃样变的基础上可发生钙化[13]。Kage M[10]等尸检标本研究中可见静脉壁最基本的三层结构,没发现先天性畸形证据,并指出先天性错乱组织将不会有钙化。从隔膜与机化血栓组织的成分基本一致和血栓机化过程来看,隔膜和机化血栓可能为不同阶段的同一组织。   我们进一步推测,如果隔膜组织和机化血栓存在某种联系,可能含有某些相同细胞因子。目前尚无人对BCS隔膜和血栓通过免疫组织化学对其相关细胞因子进行对比研究。血栓组织中含有血纤维蛋白原(fibrinogen)、FⅧ-rAg、α1-antitrypsin、ferritin、α1-抗胰凝乳蛋白酶(α1-antitrypsin)、纤维素Ⅰ(fibrinⅠ)、纤维素Ⅱ(fibrinⅡ)等细胞因子[14,15]。因此,我们选取TGFβR、PDGFR、ET-1、FⅧ-rAg、ferritin、α1-antitrypsin  6种相关细胞因子,通过免疫组化方法在隔膜及血栓中进行实验。   隔膜和血栓中TGFβR均有阳性表达,表达率分别为72.3%和50%(p=0.38),TGFβR在隔膜含量高于血栓,这可能是由于血栓机化逐渐转化为隔膜过程中,含有TGF-β的单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、成纤维细胞、巨噬细胞等增多所致,这一点亦可在光镜下得到证实。   隔膜和血栓中PDGFR均有阳性表达,表达率为45.5%和100%(p=0.02),PDGFR在血栓中含量明显高于隔膜,且p<0.05,这可能与血栓机化演变成隔膜时血栓内的纤维蛋白、红细胞及血小板等溶解、吞噬、吸收有关,也提示两者可能为不同阶段组织。   隔膜中ET-1和FⅧ-rAg均有阳性表达,表达率为100%和90.9%,而血栓中无ET-1表达,FⅧ-rAg阳性表达率为12.5%,(两者均为p=0.001),这可能由于ET-1和FⅧ-rAg均来自内皮细胞,血栓机化时除由血管壁长出肉芽组织外,血液中的干细胞也可转变为内皮细胞而参与机化[16],可能为血栓机化演变为隔膜时导致内皮细胞明显增多,以至于隔膜中ET-1和FⅧ-rAg含量高于血栓。血栓中ET-1无表达,可能由于本组血栓取材于3-20天,血栓内尚无内皮细胞和血管平滑肌细胞产生。   隔膜和血栓中ferritin均有阳性表达,表达率为72.3%和100%(p=0.23),隔膜中含量低于血栓,这可能由于血栓机化过程时组织细胞部分被溶解、吞噬、吸收,导致组织细胞减少,ferritin的表达会降低,所以血栓可能出现ferritin含量略高于隔膜。   隔膜和血栓中α1-antitrypsin均无表达,这可能为该细胞因子在两种组织中特异性不高或实验样本量过小有关。   结合我们实验中血栓和隔膜TGFβR、PDGFR、ET-1、FⅧ-rAg、ferritin  5种细胞因子阳性表达率基本符合血栓机化过程的变化,我们推测,如若隔膜是先天形成,血管壁成分应与隔膜较为相近,而血栓成分应与隔膜有较大差异,但结果与之恰恰相反,即隔膜与血栓所含某些细胞因子基本一致,而与血管壁中所含某些细胞因子相去甚远。   BCS的病因复杂,尽管我们通过术中所见、隔膜和血栓病理成分的比较,以及二者组织中相关细胞因子表达的研究提示两种组织进程中具有明显相似性,尽管我们目前还不能得出隔膜一定由机化血栓演变而来的结论。但两者之间一定存在密切关系。BCS真正的发病机制有待于通过深入细致的基础研究及动物模型方可得到确切的结论。      参考文献     1  Hirooka M, Kimura C. Membranous obstruction of the hepatic portion of the inferior vena cava. Arch Surg 1970;100: 656–63.   2  Simson I M. Membranous obstruction of the inferior vena cava and hepatocellular carcinoma in South Africa. Gastroenterology 1982; 82: 171–8.   3  Yamamoto S, Yokoyama T, Takeshige K, Iwatsuki S. Budd-Chiari syndrome with obstruction of the inferior vena cava. Gastroenterology 1968;54:1070-84.   4  Takeuchi J, Takada A, Hasumura Y, Matsuda Y, Ikegami F. Budd-Chiari syndrome associated with obstruction of the inferior vena cava.Am J Med 1971;51:11-20.   5  Okuda K. Membranous obstruction of the inferior vena cava: etiology and relation to hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 1982; 82: 376–379.   6  Terabayashi H, Okuda K, Nomura F, Onishi K, Wonmg P. Transformation of inferior vena caval thrombosis tomembranous obstruction in a patient with lupus anticoagulant.Gastroenterology 1986; 91: 219–24.   7  Wang ZhongGao. Budd-Chiari Syndrome Curr Probl Surg 1996,33:83~211   8  李晓强,段鹏飞,钱爱民等。布加综合征根治术后复发再手术11例分析。中华普通外科杂志 2005,20(5):274~275   9  Solomon Victor, V. Jayanthi, N. Madanagopalan. Aetiopathogenesis. In : Coarctation of the inferior vena cava. India   10  Kage M, Arakawa M, Kojiro M, Okuda K.  Histopathology of membranous obstruction of the inferior vena cava in the Budd-Chiari syndrome.Gastroenterology.1992;102:2081-90.   11  张小明等,直视下布加综合征根治术13例体会。中华普通外科杂志,2004;19(9):537-539。   12 Zhang X M and Li Q L. Etiology, treatment, and classification of Budd-Chiari syndrome. Chin Med J 2007;120(2): 159–161.   13  董郡主编,《病理学》,人民卫生出版社,1996年,第2版,90-92。14  李天晓等,Budd-Chiari综合征隔膜组织病理学与相关因素研究。第二届全国布-加综合症专题、介入放射学新技术研讨会论文汇编,2006;155-157。   15  Albrecht S, Kahn HJ. Immunohistochemistry of intravascular papillary endothelial hyperplasia. J Cutan Pathol 1990;17:16-21.   16  Bini A et al.  Immunochemical characterization of fibrinogen, fibrin I, and fibrin II in human thrombi and atherosclerotic lesions. Blood. 1987 Apr;69(4):1038-45.    17  刘泽霖,贺石林,李家增主编 血栓性疾病的诊断与治疗,人民卫生出版社,102-103。    附图  
   图1:示下腔静脉血栓向下腔静脉隔膜演变     
   图2:示下腔静脉附壁血栓向肝静脉隔膜演变     
   图3:示肝静脉血栓向肝静脉隔膜演变     
    2009/12/23 3:25:49     访问数:1674
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2010/1/9 22:51:16
苏强:打破BCS先天性发病病因是新课题,很受益。
2009/12/23 16:28:52
梁治中:very good
2009/12/23 14:03:06
袁丕业:拜读受益。
2009/12/23 13:30:02
王仁友:haohao
2009/12/23 12:15:49
刘进民:拜读、领教
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